结直肠癌肝转移消融与外科
切除的治疗选择与时机
张天奇，范卫君
（中山大学肿瘤防治中心 微创介入治疗科，广东 广州 510060）
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第3高发恶性肿瘤，也是我国常见的癌种，在我国发病率为27.47/10万，死亡率为13.27/10万。由于门静脉收纳大部分肠道血运，13.8%～17.1%患者发现结直肠癌时即发现肝转移，大约有50%的结直肠癌患者在疾病进程中会出现肝转移。如果不进行任何有效治疗，预期总生存时间仅有12～15个月，5年生存率低于5%。如果患者有机会接收根治手术切除，中位生存期能延长至35个月，近50%的患者生存期可超过5年，然而只有不到20%的结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）患者具有初始可切除指征。近年来，影像引导的消融和介入治疗技术不断突破发展，为不可根治切除的CRLM患者带来有效的局部治疗方式。对于转移性结直肠癌患者，在全身治疗有效的基础上，如联合不同局部治疗使肿瘤完全坏死达到无瘤（no evidence of disease，NED）状态，可有效延长患者生存时间，改善预后。本文围绕CRLM外科手术以及消融的诊疗现状和进展以及干预时机进行综述。
1 CRLM的外科切除治疗
随着外科技术的提高与治疗理念的更新，CRLM的外科切除术式有了多种选择，在病灶完整切除的基础上，更关注患者肝功能的保护。目前外科切除主要有以下三种方法。
（1）非解剖性肝切除。早期肝转移瘤R0切除以1 cm为切缘的标准使很多患者丧失根治性手术的机会。近年来，研究发现小于1 cm的切缘距离仍可使患者获益，但最低必须大于1 mm。目前认为影响预后的关键因素是切缘是否阴性，而非切缘距离，因此临床可选择楔形肝切除和剜除术等不规则切除术，并不增加术后复发率。非解剖性肝切除也符合保留肝实质切除术（parenchymal sparing hepatectomy，PSH）的理念，即在保证R0切除的前提下，尽可能保留有功能的肝实质。
（2）联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）。ALPPS是近年来针对既往不可切除肝肿瘤患者的新术式，可以有效增加剩余肝体积，主要应用于左肝或右肝广泛转移，需合并扩大半肝切除或肝三叶切除而残余肝体积不足者。尽管该术式技术逐渐成熟，但并发症与病死率相对较高，仍存在较大争议。有研究者认为对于不可手术切除以及不可介入治疗干预的肝转移瘤负荷较重的患者应谨慎选择ALPPS术式。
（3）肝移植。早期前瞻性临床试验SECA-Ⅰ与SECA-Ⅱ的研究结果表明晚期CRLM患者采用肝移植，尽管技术可行，然而1年无疾病生存率仅35%。有研究报道，在谨慎筛选，入组条件较好的CRLM患者中，肝移植后1、3、5年总生存率分别为88.1%、58.4%和50.5%。尽管肝移植可以从技术上实现肝转移瘤的彻底切除，但从肿瘤生物学角度的意义还需进一步评估。
2 CRLM的消融治疗
消融治疗是指在影像引导下，将物理或化学能量通过消融介质引入体内，对局部肿瘤进行原位灭活的局部治疗方法。目前在CRLM治疗应用较广泛的是射频消融和微波消融。
射频消融（radiofrequency ablation，RFA）通过射频电极将频率为375～500 kHz的高频交变电流引入电极周围，使临近组织内离子振荡、摩擦生热，局部升温最高达120 ℃，并传导至周围组织，引起肿瘤组织凝固性坏死。Sobiati等一项随访10年以上的研究报道RFA治疗直径小于3 cm的CRLM，技术成功率达93.1%，5年和10年总生存率分别为47.8%和18.0%，而严重并发症的发生率仅为1.3%，表明RFA可有效、安全地治疗小的肝转移瘤。Meijerink等的研究结果显示对于无法行手术切除的CRLM，RFA治疗可获得与手术切除患者相近的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。由于RFA通过热传导毁损组织，消融范围易受周围血流影响，即“热沉效应”。文献报道对于远离血管的直径小于3 cm的肝转移瘤，局部控制率可达90%；但对于靠近血管的转移瘤，受“热沉效应”影响，有高达40%的残留可能，限制了RFA的临床应用。
微波消融（microwave ablation，MWA）是通过微波天线在组织内激发频率为915～2450 MHz的电磁场，使组织中的水、蛋白质等极性分子急速摩擦产热，造成局部组织发生热凝固性坏死。早期一项小样本前瞻性随机对照研究结果显示对于晚期结直肠癌伴多发肝转移，MWA与手术切除的3年OS与无病生存期（DFS）无显著差别，有研究报道MWA治疗CRLM患者的4年总生存率为35.2%。相比于RFA，MWA通过热辐射方式加热组织，热效率更高，热场更均匀，消融范围更大（见表1）。Correa-Gallego等的回顾性研究结果显示相比于RFA，MWA治疗CRLM的局部复发率更低（6% vs 20%）。有研究认为MWA受“热沉效应”影响小于RFA，更适合消融靠近血管的肝转移瘤。对于靠近胆管的肝转移瘤，RFA由于加热效率慢，出现并发症的概率低于MWA。因此RFA与MWA治疗CRLM并不是竞争关系，需要根据肝转移瘤的情况选择恰当的消融方式，使患者获得安全、有效的治疗。
其他局部消融治疗如冷冻消融（cryo-ablation）、不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）、高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）、激光消融（laser-induced thermotherapy，LITT）等，对于CRLM的治疗均有报道，但由于缺乏大样本的研究数据，目前仍处于小范围使用状态，大多数医院仍主要采用RFA和MWA。
3 CRLM转化治疗中的局部治疗选择与时机
通常根据晚期结直肠癌患者转移肿瘤的部位、数目以及体力评分等状态，在CRLM患者治疗前制定治疗目标，分为初始可NED和初始不可NED，其中初始不可NED又进一步分为有转化机会的潜在可NED和无转化机会的不可NED（图1）。治疗目标不同，局部治疗的时机也有所不同：治疗目标为可NED的寡转移结直肠癌患者，可通过消融或手术切除将转移病灶完全灭活；治疗目标为潜在可NED的非寡转移结直肠癌患者，需要在联合药物全身治疗的基础上，在合适的时机采用手术、消融、经动脉介入治疗等局部区域性治疗将病灶完全灭活，争取达到“无瘤”状态；不可NED的患者，治疗方案通常选择药物全身治疗，也可以在合适的时机选择TACE、HAIC、TARE/SIRT等经动脉介入治疗控制疾病进展。
3.1 初始可NED时消融与外科切除的选择与时机
初始可NED是指在发现晚期转移性结直肠癌时呈寡转移状态，可经过消融或手术切除等局部治疗将转移病灶完全灭活，达到“无瘤”状态。寡转移的概念于1995 年提出，即转移部位少于3个器官、转移瘤数目少于5个的转移情况。寡转移是介于局限原发瘤与广泛性转移瘤之间的一种生物侵袭性较温和的中间状态，可以通过局部外科、消融、放疗等局部治疗技术切除或灭活局部肿瘤病灶实现NED，再结合药物全身治疗预防远处转移。随着影像引导下消融治疗技术不断发展，已有研究结果表明对于直径小于3 cm的肝转移瘤，消融治疗与外科切除效果相似。基于目前保护肝功能的理念，对于肝脏深部的小转移瘤，应首选消融治疗，以保留更多正常肝脏的功能；对于肝脏表面的转移瘤，腹腔镜下切除可对周边器官有更好的保护，也可通过影像引导下人工腹水技术隔离肿瘤与周围正常脏器，实现安全有效的消融治疗。
3.2 潜在可NED时消融与外科切除的选择与时机
初始不可NED时需要进行转化治疗（conversion therapy）判断是否有通过消融或手术切除获得潜在NED的机会。有研究报道约15%～30%初始不可NED的转移性结直肠癌患者可经药物治疗转化为可切除。传统的转化治疗主要是从技术角度出发，对于肿瘤体积大、毗邻关系复杂等情况，切除、消融、放疗等局部治疗手段难以完全灭活肿瘤时，需通过药物全身治疗使肿瘤缩小，达到技术上可NED的状态。随着转移性结直肠癌药物治疗从传统的单药到FOLFOX/FOLFIRI双药方案再到如今FOLFOXIRI联合靶向治疗的进步，肿瘤治疗有效率从早期约40%提高到约60%，最高可达80%，有效地为局部治疗创造干预时机。如今转化治疗不单指技术层面的转化，还包含肿瘤生物学行为的转化。对于因肿瘤数目多、肿瘤体积大等原因导致初始无法NED，但根据多学科专家会诊认为具有潜在可NED机会的转移性结直肠癌患者，可通过强力的转化治疗实现缩瘤、减瘤的目的，达到可NED的状态，再进行积极的局部治疗实现肿瘤完全灭活。EORTC-CLOCC Ⅱ期试验选取肝转移数目为6～9个的超寡转移状态，在中位随访9.7年后，结果表明在化疗基础上，如能通过RFA或联合外科切除使得肝内肿瘤完全灭活达到NED，相比于单纯化疗可将5年OS从30.3%有效提高至43.1%，中位OS由40.5个月提高到45.6个月，为化疗联合局部治疗潜在可NED的CRLM提供有力证据。
临床实践中，对于经药物积极转化治疗后获得潜在NED机会的CRLM患者，需多学科团队充分评估肝内病灶的数目、位置以及大小。对于直径小于3 cm、位置深在的肝转移瘤，通常首选消融，也可以采用多针联合消融直径超过3 cm的部分肝转移瘤，但要注意保证足够的安全边界；对于直径大于5 cm或位于肝脏包膜下表浅部位的小肿瘤，建议行非解剖性肝切除。
此外，由于强力转化治疗方案可能导致肝内小病灶（通常指直径小于1 cm）在药物治疗后影像学消失（disappearing liver metastases，DLM），达到临床完全缓解（clinical complete response，CCR）。文献报道CCR病灶有高达60%的几率有肿瘤残留的可能性，表明CCR并不等于病理学完全缓解（pCR）。相比于外科切除，由于影像引导的消融治疗微创且安全，有研究者推荐在转化治疗前，先通过消融治疗对肝内小病灶先行毁损，避免肝内小病灶出现CCR，使得局部治疗不可行而导致肿瘤残留甚至复发。然而，目前仍没有前瞻性大样本的随机对照试验对比消融和外科切除治疗CRLM的局部控制、无疾病生存、总生存以及安全性。从2016年开始的HELARC研究和2017年开始的COLLISION研究仍在病例入组中，期待这两项大型Ⅲ期临床研究可以为我们揭晓答案。
3.3 不可NED时的局部治疗
对于初始不可NED且转化可能小的患者，首先应选择姑息化疗，延长生存时间，提高生活质量。然而目前临床对于转化治疗与姑息治疗的选择没有明确的界限，如患者初始体能评分良好，能够接受较强的转化治疗方案，不应轻易放弃对于这类患者转化治疗的机会。如经积极的转化治疗后肿瘤明显缩小，即便直径超过3 cm，仍可通过手术联合消融等其他局部治疗实现NED，术后继续维持有效的全身治疗方案。此外也可选择局部-区域性的治疗，如肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、载伊立替康微球的栓塞化疗（DEBIRI-TACE）、肝动脉化疗灌注（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、基于90Y的选择性内放疗（selective internal radiation therapy，SIRT）等技术，也对不可NED的肝内肿瘤起到一定程度的疾病控制。对于经强力转化治疗仍无效的CRLM患者，应考虑更换二线以及后线治疗方案，主要依据患者的体能评分、基因状态、原发瘤部位以及既往治疗方案和不良反应等情况。
4 小结与展望
外科切除与消融是结直肠癌肝转移有效且安全的局部治疗方法，可在全身治疗有效控制的基础上，积极控制局部病灶，延长患者无进展生存期以及总生存。对于不同治疗目标、不同肿瘤负荷的结直肠癌肝转移，消融治疗能否获得与外科切除同样的疗效，还有待未来大型Ⅲ期临床试验结果给出答案。
张天奇, 范卫君. 结直肠癌肝转移消融与外科切除的治疗选择与时机 [J]. 肝胆胰外科杂志, 2023, 35(3): 129-133.
《肝胆胰外科杂志》
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