国际外科新动态|日本《胃癌治疗指南》的变更与胃癌治疗新动向

【引用本文】胡    祥. 日本《胃癌治疗指南》的变更与胃癌治疗新动向[J]. 中国实用外科杂志,2019,39(3):231-236.

日本《胃癌治疗指南》的变更与

胃癌治疗新动向

胡    祥

中国实用外科杂志,2019,39(3):231-236

 摘要 

日本《胃癌治疗指南》（以下简称指南）目前已成为胃癌临床治疗的重要指导性文件，其每次更新均成为全球胃癌领域的重大事件，备受瞩目。2018年第5版指南发行，2019年2月在日本静冈召开的“第91届日本胃癌学会年会”再度对相关内容进行了严谨而深刻的讨论，提出了新的修改意见。随着新的循证医学证据的出现，指南也在不断更新，胃癌的治疗方式也不断与时俱进。

作者单位：大连医科大学附属第一医院普通外科，辽宁大连116011

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2019年2月27日至3月1日，“第91届日本胃癌学会年会”在日本静冈召开，再度对第15版日本《胃癌处理规约》和第5版日本《胃癌治疗指南》（以下简称指南）要点及未来修订要点进行了讨论。随着新的科学研究成果的涌现和全球胃癌发病与死亡数据的汇集，更新和修订指南势在必行，修改充实后的指南将成为更严谨、更前沿、更具影响力的指导性文件。

1    2018年第5版日本《胃癌治疗指南》修订要点

1.1    治疗方法选择    对于M0胃癌，优先选择手术治疗，根据病理学检查结果选择辅助化疗；对于M1胃癌，按指南推荐的流程实施［1-3］。

1.2    外科治疗    第5版指南外科部分修订主要基于下述研究：（1）减量手术的研究（REGATTA 试验）［4］。（2） 以清扫No.10、11淋巴结为目的的合并脾切除研究（JCOG0110）［5］。（3）T3、T4a病例的网膜囊切除研究（JCOG1001）［6］。（4）食管胃结合部（EGJ）癌的淋巴结清扫研究［日本胃癌学会（JGCA）和日本食管学会（JES）］［7］。

1.2.1    减量手术    根据研究减量手术的REGATTA试验结果，对于存在不可治愈因素［肝转移（H1）、腹膜转移（P1）、腹主动脉周围淋巴结（No.16a1/b2）转移］的Ⅳ期胃癌，仅推荐行姑息性手术以解决出血、狭窄梗阻等，同时摒弃了以往实施的减量手术。此项研究是日本、韩国共同进行的对比胃切除+化疗与仅行化疗的前瞻性临床Ⅲ期试验，其研究对象为仅存在单一不可治愈因素［H1/P1/M1（No.16a1/b2淋巴结）］的无法切除胃癌。REGATTA试验提示，对于Ⅳ期胃癌，不推荐先手术再化疗，建议采取化疗优先的策略。

1.2.2    脾切除    JCOG0110试验是探讨No.10、11淋巴结清扫联合脾切除意义的临床研究。其中脾切除组254例病人，保留脾脏组251（248）例病人，失血量分别为390.5、

315.0 mL（P=0.025），淋巴结清扫数目分别为64、59枚（P=0.005），术后并发症发生率分别为77%、42%（P=0.004），胰瘘发生率分别为32%和6%（P＜0.0001）。总存活率（OS）分别为76.4%和75.1%。该研究认为，对于未侵及胃大弯的近端胃癌，行全胃切除时应避免联合脾切除，如行脾切除将增加并发症发生风险，且并不改善病人存活率。

1.2.3    网膜囊切除    JCOG1001试验是针对胃癌手术联合网膜囊切除的研究，其以cT3（SS）或 cT4a（SE），cN0-2，H0，P0，M0；无淋巴结融合转移；年龄20～80 岁，非Ⅳ型或巨大Ⅲ型胃癌为研究对象的前瞻性、临床Ⅲ期试验。其中非网膜囊切除和网膜囊切除病人各602例，二者OS差异无统计学意义（P＞0.05）。非网膜囊切除病人胰瘘发生率为2.5%，网膜囊切除病人则为4.8%，差异具有统计学意义（P=0.032）。非网膜囊切除组肿瘤复发129例，其中腹膜复发56例；网囊膜切除组肿瘤复发140例，其中腹膜复发63 例。可见，网膜囊切除未改善存活率，反而导致失血量增加和手术时间延长。网膜囊切除亦未降低腹膜肿瘤复发率。因此，不推荐将切除网膜囊作为cT3（SS）或 cT4a（SE）胃癌的标准治疗方式。

1.2.4    EGJ癌    Yamashita等［7］开展的一项EGJ癌淋巴结清扫的回顾性研究中，纳入JGCA 和 JES的273家医院3175例病人，其中EGJ 癌R0 切除2807 例（腺癌2384 例、鳞癌370 例、其他53 例）。该研究认为，EGJ 癌直径＜4 cm 时，无须行远端胃淋巴结清扫。

1.2.5    腹腔镜下胃切除术    对于符合远端胃切除手术适应证的cStageⅠ胃癌，可将腹腔镜手术作为常规选择。日本内镜外科学会指南（2014版）中，对于第14版《胃癌处理规约》中的 cStageⅠ病人，推荐行腹腔镜下远端胃切除术（推荐度B）。小规模随机试验和Meta分析研究已证明其术后短期效果的优越性，而以熟练外科医生为研究对象的Ⅱ期试验（JCOG0703）证实了其安全性［8］。但也有研究显示，术者经验少时，并发症发生增多，故各单位应根据熟练度制定适应证的标准。关于其长期疗效，相关研究包括存活率、生活质量的日本和韩国大规模试验（JCOG0912、KLASS01）正在进行。关于进展期胃癌腹腔镜手术安全性和长期疗效的随机研究（JCOG0901）也在进行中。目前，对cStageⅡ以上的胃癌推荐行腹腔镜远端胃切除术，尚缺乏证据。

1.3    内镜切除    内镜切除包括内镜下黏膜切除术（EMR） 和内镜黏膜下剥离术（ESD）。内镜切除适用于淋巴结转移可能性极低，可整块一次性切除的部位的肿瘤。

1.3.1    适应证

1.3.1.1    绝对适应证    （1）EMR/ESD适应证：直径≤2 cm的大体可见的黏膜内癌（cT1a），分化型癌，UL0。（2）ESD适应证：直径＞2 cm的大体可见的黏膜内癌（cT1a），分化型癌，UL0；直径≤3 cm的黏膜内癌（cT1a），分化型癌，UL1。

1.3.1.2    扩大适应证    直径≤2 cm的大体可见的黏膜内癌（cT1a），未分化型，UL0。目前，对于满足此条件的病变，仍缺乏长期预后的证据，在JCOG1009、1010临床试验结果发表前，不作为绝对适应证。

1.3.1.3    相对适应证    上述情况以外的病变的标准治疗方法为胃切除手术。

1.3.2    根治度    EMR和ESD的根治度由局部切除程度和淋巴结转移的可能性两个要素决定。

1.3.2.1    内镜切除根治度A（eCuraA）    肿瘤能整块切除。（1）UL0 时，不计肿瘤长径，分化型癌占优势，pT1a，水平及垂直切缘阴性，无淋巴管和血管侵犯。（2）UL1 时，长径≤

3 cm 的分化型癌占优势，pT1a，水平及垂直切缘阴性，无淋巴管和血管侵犯。满足上述条件时为根治度A（eCuraA），但（1）中如未分化型癌长径＞2 cm，则为内镜切除的根治度C-2。

1.3.2.2    内镜切除根治度B（eCuraB）    能一次性整块切除标本。（1）长径≤2 cm，UL0，未分化型癌占优势，pT1a。（2）长径≤3 cm，分化型占优势，pT1b-SM1（距黏膜肌层＜

500 μm）。水平及垂直切缘阴性，无淋巴管和血管侵犯。但如黏膜下（SM）浸润部有未分化型成分，则为内镜切除的根治度C-2。

1.3.2.3    内镜切除根治度C（eCuraC）    与内镜切除的根治度A、B 不对应时，则为内镜切除的根治度C。（1）内镜切除的根治度C-1（eCuraC-1）：分化性癌整块切除时，侧方断端阳性或仅分块切除，从内镜的根治度A、B 标准除外。（2）内镜的根治度C-2（eCuraC-2）：与上述内镜的根治度A、B、C-1 均不符合者。

1.4    化疗

1.4.1    不可切除的进展期胃癌、复发癌的化疗    目前，对于不可切除的进展期胃癌、复发癌，临床能够实现较高的肿瘤缩小率，但通过化疗仍很难完全治愈。对于不可切除的进展期胃癌、复发癌或非治愈切除（R2）病人，应首先考虑化学治疗。（1）适用原则：不可切除的进展期胃癌、复发癌及非治愈性切除（R2）的病例，全身状态和主要器官功能良好。具体范围：功能状态评分（PS） 0～2，分局部进展，远处淋巴结转移，其他器官的远隔转移。（2）治疗药物。全身给药多采用如下方案。单药：氟尿嘧啶（5-FU）、顺铂、伊利替康、多烯紫杉醇、紫杉醇、尿嘧啶替加氟、脱氧氟尿苷、替吉奥（S-1）等；多药联合：5-FU+顺铂（FP）、氨甲喋呤+5-FU+亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）、5-FU+1-甲酰四氢叶酸钙、伊利替康+顺铂、S-1+多烯紫杉醇、S-1+顺铂。

1.4.2    化疗方案推荐度定义及证据水平    第5 版指南对于各个化疗方案的推荐度，不仅基于临床试验的证据，也包含日本日常的诊疗结果。

1.4.2.1    推荐的方案    以适合各临床试验要求的身体状况良好的病人为对象，满足下列条件的方案。（1）国内外Ⅲ期临床试验证明总生存时间的优越性或非劣性，具有确切的临床有效性。（2）国内外对特定病人群体的复数Ⅱ期试验证明具有可重复的有效性，具有确切的临床有效性。（3）国内外复数的Ⅲ期试验中用于对照组的治疗方案被认为是标准治疗。

1.4.2.2    附加条件    推荐的方案根据各个病人的病情、年龄、器官功能、合并疾病等个体情况，以及是否入院、与医院距离、频度、费用等社会因素和对副反应的认可等，使用推荐方案存在困难，或充分考虑并判断适合使用其他方案，以及满足下列条件的方案。（1）被推荐使用的方案也可能具有不确定性，然而临床显示有效。（2）尚无明确的证据，但在日本临床广泛应用。从其他临床试验结果考察，具有有效性。

        此外，部分日常诊疗中使用而指南中未列出的方案也是合理的。在选择治疗时应注意参照指南。

1.4.3    不可切除胃癌、复发癌的1次化疗    联合曲妥珠单抗的化学治疗已被作为HER2 阳性胃癌的标准治疗，所以强烈推荐在1次治疗前行HER2 检测。HER2 检测的方法包括免疫组织化学检测、原位杂交（ISH）等方法。

1.4.3.1    HER2 阴性胃癌    Ⅲ期JCOG9912 试验和SPIRITS 试验的结果显示，S-1+CDDP（SP 疗法）为推荐度最高的方案（证据等级A）。capecitabine+CDDP（XP 疗法）对5-FU+CDDP（FP 疗法）的非劣性被证明后已成为标准治疗之一，被用于ToGA 试验和AVAGAST 试验对照组的治疗方法。两个试验在日本病例的亚组解析显示有效性，所以成为推荐度最高的方案（证据等级A）。oxaliplatin 于2014 年被纳入日本保险范围，capecitabine+oxaliplatin（CapeOX 疗法）和epincbicin（表柔比星）联用的国外Ⅲ期试验的亚组分析显示了与FP 疗法同等有效性（证据等级B）。另外，根据G-SOX 试验结果，S-1+ oxaliplatin（SOX 疗法）与SP 疗法同等有效（证据水平为B）。这些联合oxaliplatin 用药方法无须大量输液，较联合CDDP 的SP、XP 疗法更简便。进而，5-FU+左旋亚叶酸钙+oxaliplatin（FOLFOX 疗法）在近期试验中被用于治疗对照组（证据等级B），在不能经口服用时可以选用。除FP 疗法的氟化嘧啶类药剂和铂类药剂的联合用药方法，是对于不可切除的进展期胃癌、复发癌的1次化疗的推荐方案，其使用的区别非常重要。

        在START 试验的第一次分析中S-1+Docetaxel（多西他赛）与S-1 单独用药比较，生存期差异无统计学意义，但追加分析显示延长了生存时间。对于上述不适用于铂类药物的病例，作为限定对象推荐的方案（附加条件推荐）。

        伊利替康+顺铂和伊利替康+S-1 与单独使用S-1 比较，不延长生存期，故不作为1次化疗的推荐方案。

        欧洲和美国的V325 试验结果显示使用docetaxel +CDDP+5-FU 的有效性，但有效性与毒性的平衡成为问题，国内缺少经验。Docetaxel+CDDP+S-1（DCS 疗法）与SP 疗法比较的Ⅱ期试验（JCOG1013 试验）正在进行，其目前处于临床研究阶段。因而，含有紫杉醇的三药联合疗法不做1次治疗推荐。

        另外，针对不能口服，或高度腹膜转移（中等以上腹腔积液和肠管狭窄）及高龄者的临床试验较少，尽管不能确定标准治疗方案，但可以推荐一些附加条件的方案。

1.4.3.2    HER2阳性胃癌    关于HER2 阳性胃癌的定义，ToGA试验是指IHC3+或FISH 阳性的对象病例，但亚层分析仅限于IHC3+，或IHC2+且FISH 阳性的HER2 高表达组生存时间延长。临床实践中推荐对于IHC3+，或IHC2+且FISH 阳性病例，采取联合曲妥珠单抗的化学治疗。目前，5-FU 持续静点减少，ToGA 试验capecitabine+CDDP+曲妥珠单抗疗法（证据等级A）和两个Ⅱ期试验有效性能重现的S-1+CDDP+曲妥珠单抗的化学疗法（证据等级B）是可推荐的方案。另外，基于capecitabine+oxaliplatin+曲妥珠单抗的化学疗法和S-1+oxaliplatin+曲妥珠单抗的化学疗法的Ⅱ期试验结果，可在CDDP 不能使用的时候，附加条件推荐。

1.4.4    不可切除进展期胃癌、复发癌的2次化疗    对于不可切除进展期胃癌、复发癌病人，2次化疗较BSC 可更好地改善病人症状和延长生存时间。因此，推荐对全身状态良好的病例进行2次化疗。

        来自德国、韩国、英国的报道，化疗组（irinotecan 或docetaxel）总生存期优于BSC 组。WJOG4007 试验结果显示，在总生存期方面irinotecan 并不优于paclitaxel，两组生存期中位数均约为9 个月。这些单剂疗法可在paclitaxel+ramucirumab 不能使用时，附加条件推荐应用。

        Ⅲ 期试验（RAINBOW 试验）证实，与单独应用paclitaxel 比较，paclitaxel+ramucirumab 的总生存期更长，故paclitaxel+ramucirumab 为推荐方案（证据等级A）。REGARD 试验显示，2次化疗单独应用ramucirumab 较BSC生存期更长。因而，在无法使用paclitaxel+ramucirumab时单独应用paclitaxel、docetaxel、irinotecan、ramucirumab 可作为附加条件推荐方案。另外，2013 年ABSOLUTE 试验证实，结合型白蛋白紫杉醇（每周法）非劣于paclitaxel，故当ramucirumab 不能使用时，其可作为附加条件推荐方案。HER2 阳性胃癌联合使用曲妥珠单抗1次治疗后，2次治疗继续用是否有效尚不明确。

1.5    术后辅助化学疗法 

1.5.1    术后辅助化学疗法的意义    术后辅助化学疗法（adjuvantchemotherapy）是预防根治性切除后的微小残余肿瘤所致复发为目的进行的化疗方法。虽然日本进行了多次试验，但未能提示确切疗效。2006 年，ACTSGC试验证明了S-1 的有效性，成为日本的标准治疗方案（证据等级A），其后实施了S-1 与其他药物联合应用的复数研究，目前国内外正进行Ⅲ期临床试验。

        2012 年，韩国CLASSIC 试验结果显示capecitabine + oxaliplatin 有效，延长无复发生存期［9-10］。2015 年11 月，日本推荐oxaliplatin 为胃癌适应证（术后辅助疗法）（证据等级A）。

1.5.2    术后辅助化学疗法适应证    基于针对《胃癌处理规约》第13 版的根治度A、B，行D2 手术的pStageⅡ、ⅢA、ⅢB胃癌（除外T1）病例的ACTS-GC 试验研究，第5 版指南对于此类病例推荐行S-1 辅助化疗［11］。

2    新的循证医学证据对第6版指南形成的影响 

“第91届日本胃癌学会年会”首日会议集中讨论了新的循证医学研究证据与第6版指南修订要点。以下为相关问题和循证医学研究证据的汇总。

2.1    外科治疗

2.1.1    JCOG0912试验    日本对比腹腔镜远端胃切除术与开放手术的JCOG0912试验已完成，其研究对象为内镜治疗适应证以外的T1N0、T1N1和T2（MP）N0（第13版《胃癌处理规约》）病例，是一项验证无复发的非劣性Ⅲ期临床研究［12］。该研究纳入了2010年3月至2013年10月33家医院921例病人，分析腹腔镜远端胃切除术的安全性和近期临床效果发现，与开放手术相比，腹腔镜手术时间延长，天冬氨酸转氨酶（AST）和谷氨酸氨基转移酶（ALT）增高，但在出血量、术后肠道恢复和疼痛方面明显改善；手术并发症［根据常见不良反应事件评价标准（CTCAE）4.0版，＞3级］差异无统计学意义（腹腔镜手术3.3% vs. 开放手术3.7%）；无手术相关死亡。另外，长期的无复发生存分析结果将在近期公布。总体上，腹腔镜远端胃切除手术具有与开放手术相同的预后。该研究进一步对腹腔镜手术与开放手术进行分层比较发现，对于体重指数（BMI）＜25的病人，腹腔镜远端胃切除术具有生存优势，而在BMI≥25的病人中，开放手术对N1期病人具有生存优势。另一项韩国KLASS-01试验研究中，腹腔镜远端胃切除术5年存活率为94.2%，开放手术为93.3%。两项研究的横向比较中，JCOG0912试验病人的依从性更佳，优于KLASS-01试验。最终结论为：腹腔镜远端胃切除术具有与标准治疗的开放手术等同的治疗效果，可作为早期胃癌治疗的选择。

2.1.2    JCOG1401试验    JCOG1401试验是评估腹腔镜全胃切除术（LATG）和腹腔镜近端胃大部切除术（LAPG）治疗cStageⅠ期胃癌的可行性和安全性的非随机临床研究［13］。该研究是在JCOG0703和JCOG0912试验顺利实施的背景下，对于开展数量逐年增多的LAPG和LATG的安全性研究，以LATG（Roux-en-Y吻合重建）和LAPG（双通道或间置空肠重建）的食管胃吻合部位吻合口漏为主要终点。研究结果显示，吻合口漏发生率为2.4%，验证了cStageⅠ期胃癌行LATG和LAPG的安全性。另一项韩国KLASS-03试验是探讨LATG安全性的非随机临床研究，其以早期胃上部癌作为研究对象，以术后并发症和死亡作为主要终点。比较2项研究的基线后发现，日本JCOG1401试验研究对象年龄偏高（67.0岁 vs. 59.2岁），手术时间延长（316.0 min vs. 226.7 min），胰瘘（4.6% vs. 1.3%）、吻合口漏（2.1% vs. 1.9%）的发生率相对更高，而韩国KLASS-03试验中出血量明显增加（135 mL vs. 40 mL）。两项研究结果均提示LATG和LAPG安全、可行。LATG和LAPG治疗cStageⅠ期胃癌被认为应列入指南，作为日常诊疗的选择。

2.1.3    JLSSG0901试验、KLASS-02试验和CLASS01试验        日本腹腔镜手术研究组（Japanese Laparoscopic Surgery Study Group，JLSSG）开展了关于腹腔镜远端胃切除术治疗进展期胃癌的JLSSG0901试验［14］，研究对象为cMP/SS/SE，N0～2（第13版《胃癌处理规约》）病例，28家单位参加，从2009年开始登记，预期登记例数Ⅱ期为180例，Ⅲ期为500例（含Ⅱ期部分），通过与开放手术比较验证腹腔镜手术的安全性和根治性，是一项前瞻性随机双盲的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。Ⅱ期试验中主要终点为吻合口漏和胰瘘发生率，Ⅲ期为无复发存活率。胰瘘、吻合口漏发生率分别为3.8%、1.2%，≥3级（CTCAE v4.0）的并发症发生率为5.8%，无手术相关死亡。目前，关于长期生存仍在随访观察，以往诸多回顾性研究显示，腹腔镜辅助远端胃癌根治术（LADG）与胃癌开腹根治术（ODG）具有相同的疗效。韩国KLASS-02试验及中国CLASS01试验也是针对进展期胃癌的研究。CLASS01试验中，并发症发生率：LADG为15.2%，ODG为12.9%，其中胰瘘和吻合口漏的发生率分别为0.4%、1.9%；病死率：LADG为0.4%，ODG组无死亡病例；3年无复发存活率：LADG为76.5%，ODG为77.8%，风险比（HR）为1.069；3年总存活率：LADG为83.1%，ODG为85.2%，HR为1.162；两组间复发方式差异无统计学意义（P=0.213）。因此，该研究认为，对于进展期胃癌，LADG与ODG在长期生存方面差异无统计学意义，LADG安全有效。我国的CLASS01试验对日本与韩国的上述研究结果进行了验证。

        目前，对于腹腔镜全胃切除术治疗进展期胃癌，日本尚未开展相关研究，而韩国KLASS-06试验对比了LATG与OTG的疗效，以cT2～4，cN0～2病人为研究对象，行D2淋巴结清扫（+No.10淋巴结），预期登记772例，主要终点为3年无病复发率。对于胃上部癌，LATG的D2淋巴结清扫比较复杂，技术标准和重建方式均未成熟，而且在No.10清扫方面是否完全接受JCOG0110试验结果等问题，仍有待商榷，因此，近期无法在指南中给出确切的意见。

2.1.4    机器人胃癌手术    基于评价机器人胃癌手术的安全性和经济性的目的，日本Uyama等［15］于2014年开展了一项单臂、多中心、前瞻性研究。研究对象为cStageⅠ/Ⅱ期胃癌病人，主要终点为术后30 d内总并发症发生率，2017年登记结束，共纳入326例病人，其中远端胃切除253例次，全胃切除77例次，平均手术时间313 min，出血量20 mL，分级≥3a的并发症发生率为2.5%，无手术死亡。机器人手术的安全性和可行性得到证明，但其优势尚有待进一步证实。因此，近期无法在指南中给出确切的意见。

2.1.5    JCOG1711试验    关于网膜囊切除对于进展期胃癌治疗的意义，JCOG1001试验在2017年发表的结果中否定了网膜囊切除的意义，但并未回答大网膜切除的意义。早期胃癌手术中保留大网膜已成为临床常规，而在进展期胃癌术中如何处理则成为关注焦点。JCOG1711试验是一项关于大网膜切除意义的Ⅲ期临床研究，研究对象为cT3～4/cN0～2胃癌病人，比较术中切除与保留大网膜胃癌病人的3年无病存活率。该项试验的理论期望值：5年存活率为82%，非劣效设计，HR＜1.32，病例数1050例。其结果将会成为临床指导意见。

2.2    内镜治疗    2016年，日本临床肿瘤研究组开展的JCOG0607试验，是关于ESD的非随机的实证性研究［16］，研究对象：（1）＞2 cm，UL（-），分化型，cT1a；（2）＜3 cm，UL（+），分化型，cT1a。现已结束随访。纳入了2007—2010年29家医疗中心470例病人，其中152例为UL（-），长径≤3 cm；111例UL（-），长径＞3 cm；207例UL（+），长径≤3 cm。完全治愈切除率67%，不完全治愈切除率1.3%，非治愈切除率31%，整块切除率99.1%，5年OS为97.9%。基于该研究结果，第5版指南在EMR/ESD的适应证方面作出如下修订：pT1a （M），UL（-），分化型癌，长径≤2 cm，为EMR/ESD的绝对适应证；pT1a （M），UL（-），分化型癌，长径＞2 cm，为ESD的绝对适应证；pT1a（M），UL（-），未分化型癌，长径≤2 cm，为ESD的扩大适应证，作为研究性治疗。第5版指南中，根治性评价原则仍然为局部完全切除和无淋巴结转移风险，而治愈切除变为：肿瘤整块切除；“肿瘤径＞2 cm,，pT1a （M），UL（-），分化型癌”和“pT1a （M），UL（+），分化型癌，＜2 cm”；水平和垂直切缘阴性；无血管和淋巴管侵犯。适应证扩大治愈切除为：“pT1a （M），UL（-），未分化型癌，<2 cm”和“pT1b （SM），SM1，＜3 cm，分化型癌”；整块切除；水平和垂直切缘阴性；无血管和淋巴管侵犯。

        目前，日本临床肿瘤研究组（JCOG）开展了Ⅱ期试验（JCOG1009、1010试验）［17］，旨在研究内镜切除未分化型病变（扩大适应证）的安全性和有效性，其以＜2 cm，UL（-），未分化型，cT1a病人为研究对象，已纳入325例病例，初步结果显示，肿瘤长径＜2 cm，UL（-），未分化型，cT1a（M）胃癌病人可以纳入绝对适应证，将纳入下一版指南。

2.3    化疗的进步和循证医学证据

2.3.1    术后化疗    日本现行的标准术后辅助化疗是基于ACTS-GC试验和CLASSIC试验/J-CLASSIC试验（采用S-1或CapeOX方案治疗StageⅡ/Ⅲ期胃癌）确立，近期公布了这两项试验的进一步分层分析结果，认为S-1与CapeOX方案应分开使用更为合理。另外，标准治疗将包括S-1+多西他塞。总之，依据病期、N分类合理使用化疗方案，将是第6版指南修订充实之处。

        日本ACTS-GC试验是针对实施D2淋巴结清扫的pStageⅡ、ⅢA、ⅢB期胃癌，验证术后S-1口服1年与单纯手术治疗的优越性的Ⅲ期临床试验。5年OS：S-1组71.1%，单纯手术组61.1%，HR为0.669。基于此结果认为S-1可作为术后辅助化疗的标准疗法。但分层分析结果中，5年OS：S-1组pStageⅡ、ⅢA、ⅢB期病人分别为84.2%、67.1%、50.2%，单纯手术组为71.3%、57.3%、44.1%；T2、T3、T4期病人的5年无病存活率（DFS）的风险比为0.658、0.655、0.868，其中T4病人疗效较差；另外，N0、N1、N2期病人的5年DFS的风险比为0.308、0.651、0.806。可见，S-1对于StageⅡ病人疗效最好，且随着分期升高疗效减弱。

        CLASSIC试验是韩国、中国大陆及中国台湾地区共37家单位联合进行的多中心临床研究，以行D2根治术的StageⅡ、ⅢA、ⅢB期（AJCC/UICC第6版指南）1035例胃癌病人为研究对象，其目的是比较单纯手术组与术后capecitabine+oxaliplatin（CapeOX方案）组之间的优越性。结果证实，CapeOX组疗效更优。分层分析结果中，5年OS：CapeOX组StageⅡ、ⅢA、ⅢB期病人分别为88%、70%、66%，单纯手术组分别为79%、63%、45%；5年RFS：CapeOX组分别为80%、58%、52%，单纯手术组分别为68%、44%、21%。各分期中CapeOX方案化疗效果良好。T1～2b和T3～4期病人的5年DFS的风险比为0.46、0.72，N0、N1/N2病人的5年DFS的风险比为0.79、0.57。可见，在T和N分类的分层分析结果中，CapeOX方案疗效良好。

        基于上述试验结果可明确，应根据病期、N分类合理使用S-1和CapeOX方案。

        上述研究中StageⅢ期病人化疗效果较差，故日本继续开展了采用高强度化疗方案的JACCRO GC-07和START-2试验。JACCRO GC-07试验自2013年4月开始启动，是一项验证S-1单药与S-1+多西他塞疗效的临床Ⅱ期试验，其研究结果显示，3年OS为78.4%，3年无复发存活率（RFS）为66.5%，其中StageⅢB病人的3年OS为62.5%，3年RFS为56.2%。在此基础上，开展了以pStageⅢ胃癌病人为研究对象的关于术后辅助化疗的大规模RCT临床研究（即START-2试验）。START-2试验给药方案如下。（1） S-1组：1年，S-1单药。（2） S-1+多西他塞组：①S-1，80～120 mg口服，d1～14+ d15～21停药；②每3周6循环，多西他塞 40 mg/m2点滴，d1+1；③每6周4循环，S-1 80～120 mg口服，d1～28。主要终点为3年无复发生存。统计结果显示，S-1+多西他塞显示出优越性，其3年RFS为65.9%，而S-1组为49.5%。对于StageⅢ病人，S-1+多西他塞可作为术后辅助化疗的标准疗法，将纳入第6版指南。

2.3.2    术前化疗    日本开展的关于术前辅助化疗的循证医学研究有JCOG0405试验［18］（N3/bulky N2，P0，H0，M0，CY0）、JCOG1002试验（N3/bulky N2，P0，H0，M0，CY0）、JCOG0501试验（T4/bulkyT3，P0，H0，M0，CY0）［19］、JCOG1509试验（StageⅢ）。前两项为Ⅱ期临床研究，后两项为Ⅲ期临床研究。JCOG0501试验主要终点为3年OS，结果为阴性。JCOG1509试验评价SOX化疗方案，主要终点为OS，目前正在进行。迄今尚无有效的关于胃癌术前辅助化疗Ⅲ期临床试验的证据。

        JCOG0405试验是作为JCOG0001试验的后续计划，术前采用S-1+顺铂（CDDP）方案进行辅助化疗，S-1（80 mg/m2），d1～21，口服；CDDP（60 mg/m2），d8。结果显示，化疗有效率为76%，中位生存期为349 d，化疗并发症（Grade 3/4）发生率仅在15%，明显低于JCOG0001试验（55%）。S-1+CDDP方案用药3周，休息2周，5周为1个疗程。2～3周后，进行胃切除+D2+淋巴结清扫（腹主动脉周围淋巴结）。JCOG0405试验共纳入53例病人，外科手术评价指标如下：手术时间为350 min，出血量为847 mL，胰瘘发生率为20%，吻合口漏发生率为6.1%，无3/4级并发症发生，无治疗相关死亡，R0切除率为88%，有效率65%，组织学有效率为51%。3年存活率为58.8%，5年存活率为52.8%。JCOG0405试验中病人术后未行其他治疗，结果显示，优于JCOG0001试验的效果。目前，日本将术前化疗（S-1+CDDP）+胃切除+D2+淋巴结清扫（腹主动脉周围淋巴结）暂定为标准治疗，用于高度淋巴结转移，腹主动脉周围淋巴结转移病例。

        JCOG1002试验选择了与JCOG0405试验相同的研究对象，是评价S-1+CDDP+多西他塞方案（DCS）疗效的临床Ⅱ期试验。共登记53例，临床有效率57.7%，未能证明主要终点。基于上述研究，对于高度淋巴结转移病例，由于试验例数少且手术难度高，故将S-1联合铂类的术前化疗方案作为附加条件的推荐。

        JCOG0501试验是针对P0、H0、M0、CY0的巨大Ⅲ或Ⅳ型胃癌，比较术前S-1联合铂类化疗与手术+术后辅助化疗的效果，验证术前辅助化疗优越性的Ⅲ期临床试验。其结果显示术前辅助化疗并不具有优越性。目前，以SOX方案（替吉奥+奥沙利铂）进行新辅助化疗的JCOG1509试验（临床Ⅲ期试验）正在进行中。

        以上为“第91届日本胃癌学会年会”的讨论内容和循证医学研究证据，相信对于我国今后的临床工作也具有指导意义。

（参考文献略）

（2019-03-02收稿）

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