近年来，抗血管生成靶向药物阿帕替尼在胃癌新辅助治疗、辅助治疗、转化治疗等领域中的疗效令人十分惊喜，多项研究数据新鲜出炉，亮相2018 ESMO！【肿瘤资讯】有幸采访到中山大学附属第一医院的彭建军教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院的李琛教授和郑亚南教授，几位主要研究者结合两项入选ESMO壁报的研究，探讨阿帕替尼联合化疗方案在新辅助治疗中的应用。
研究概况1：阿帕替尼联合奥沙利铂和S-1治疗转移性胃癌的疗效和安全性：单中心观察性研究
背景：
在中国，S-1联合奥沙利铂（SOX）目前被广泛应用于晚期胃癌的一线治疗。体外和体内模型均显示，阿帕替尼对胃癌具有明显的抗癌活性。为此，本研究旨在评估阿帕替尼联合SOX治疗初治的转移性胃癌患者的疗效和安全性。
方法：
不可切除的转移性胃腺癌患者入组该单臂研究，患者接受阿帕替尼（500mg，每日一次）与SOX化疗方案。在第1天给予患者奥沙利铂130mg / m2的剂量，同时口服S-1（40-60mg，取决于体表面积），每天2次，连续2周，间隔1周。主要研究终点为缓解率，次要研究终点包括安全性、中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）。
结果：
自2016年1月至2017年9月，入组患者共有31例，其中2例患者完全缓解（CR），19例患者部分缓解（PR），客观缓解率为67.7％。7例患者病情稳定，疾病控制率为90.3％，疾病进展3例（9.7％）。mPFS为5.9个月（95％CI：3.2-12.6），mOS为13.6个月（95％CI：7.3-22.1）。和阿帕替尼可能相关的不良反应主要包括手足综合征（6.5％）、高血压（9.7％）和蛋白尿（3.2％）。用药期间未出现治疗相关的死亡。
结论：
阿帕替尼联合SOX方案对初治的转移性胃癌有效，而且安全性更好。
专家解读
中山大学附属第一医院胃肠外科中心
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常务委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会委员
广东抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会委员
广东省医师协会肿瘤科医师分会委员
广州抗癌协会胃癌专业委员会委员
广州抗癌协会大肠癌专业委员会委员
阿帕替尼联合SOX方案：提高缓解率，但不增加副作用
彭建军教授：国家癌症中心最新资料显示，中国的胃癌发病率占全球的44.1%，死亡率占49.9%，这主要是由于进展期胃癌患者比重较高，Ⅲ/Ⅳ期患者占70%。对于这类患者，手术是主要治疗手段，因此围手术期的治疗也显得越发重要。目前中国仍以化疗为主，比较有效的是铂类联合氟尿嘧啶类方案，还有奥沙利铂联合S-1方案，其有效率约50-60%。然而，仍有相当一部分患者无法从中获益。因此，我们希望对该方案进行改良，希望在不增加副作用的前提下带来更好的生存。阿帕替尼是我国自主研发的抗血管生成药物，在体内外试验及临床研究中都证实能为患者带来生存获益，我们希望通过这两组药物的组合实现强强联合或协同作用，为患者带来更好的缓解率。研究结果表明，联合方案的缓解率可达67.7%，疾病控制率可达90%以上，而副作用没有明显增加，因此这个联合方案值得进一步应用。
研究概况2：阿帕替尼联合SOX的新辅助治疗方案在局部晚期胃癌的II期试验：结果更新
背景：
局部晚期胃癌（LAGC）的预后较差，而新辅助化疗可以减小肿瘤负荷，降期并提高完全切除率，从而延长LAGC患者的生存期。上海交大医学院瑞金医院开展了一项II期试验，以评估阿帕替尼联合SOX方案作为LAGC新辅助治疗的可行性。
方法：
研究招募了病理学和/或细胞学确诊为腺癌的初治LAGC患者。开展阿帕替尼（口服，500mg，qd；最后1周期停药）联合S-1（口服，40-60mg，bid，1-14天）和奥沙利铂（静脉，130 mg/m2，第1天）3周期（21天/周期）的治疗，4周后进行根治性手术。首要研究终点为新辅助治疗方案的毒性，次要研究终点包括肿瘤缓解率，R0切除率，术后病理评估和手术并发症。目标样本量为30人。
结果：
从2016年12月到2018年4月，入组30例符合条件的患者。男性占70％，中位年龄为60岁（43-73岁）。截止至数据分析（2018年4月24日），24例患者完成了三个周期的新辅助治疗。1例患者实现完全缓解，17例部分缓解，5例稳定疾病和1例疾病进展（PD），客观缓解率为75.0％，疾病控制率为95.8％。除了1例PD患者，23例患者接受了R0根治性切除术。在接受手术的23例患者中，前18例患者完成了术后病理分析，中位肿瘤衰退率为85％。对于手术并发症，出现6例（26.1％）发热，1例（4.3％）十二指肠残端瘘和1例（4.3％）有切口脂肪液化，未出现手术死亡。
结论：
LAGC患者接受3周期阿帕替尼联合SOX方案的新辅助治疗再行根治性手术，这一治疗方案毒性耐受，疗效良好。
专家解读
上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科行政副主任、副主任医师
硕士生导师，医学博士
中国医师协会外科分会上消化道外科医师委员会委员兼常务副秘书长
局部进展期胃癌的新辅助治疗策略
李琛教授：对于局部进展期胃癌的患者，现在主要有两种治疗策略，一是先进行D2根治术再行术后辅助治疗；二是“三明治”治疗，即先行术前化疗以使肿瘤缩小和降期，然后进行RO切除，最后进行术后辅助化疗。根据临床实践，目前新辅助化疗的临床证据仍不充足，尚未有针对术前新辅助化疗对比术后标准辅助化疗的大型Ⅲ期研究。目前，我国正在开展的两项研究涉及到这一领域，都是利用SOX方案进行围手术期化疗，其对照组是SOX方案的术后标准辅助化疗，如果这两项研究能得到较好的研究结果，未来新辅助化疗在局部进展期胃癌的临床应用将有很强的证据支持。
胃癌新辅助化疗的联合方案
李琛教授：目前，胃癌新辅助化疗常用方案有两药和三药方案，两药方案中最多见的是5-Fu联合奥沙利铂，而三药方案则有5-Fu和铂类联合表阿霉素，或5-Fu和铂类联合紫杉类药物。目前，两药方案使用较多，而三药方案的毒副作用和临床疗效仍有争议。三药方案在欧美国家相对俩说有更多的证据支持，而在亚洲国家用得最多的仍是两药方案。目前，三药方案主要分为两类，一类是三个化疗药物联用，另一类是两个化疗药物再联合一个靶向药物。国内率先开展的研究属于后者，即抗血管生成药物阿帕替尼和两个化疗药联合的新辅助化疗。这项主要考察安全性，其次评估有效性。研究结果令人满意，3/4级不良反应相对较少，因此手术安全性也得到了保证，严重术后并发症的比例较低。在疗效方面，在影像学的ORR和病理的表现都非常好。因此，这项研究将会给胃癌的新辅助化疗提供新的治疗方案。
上海交通大学医学院附属瑞金医院胃肠外科，主治医师，医学博士
Member of The Royal College of Surgeons of Edinburgh
上海市医学会会员
CSCO会员
阿帕替尼联合SOX是安全有效的新辅助治疗方案
郑亚南教授：目前，越来越多研究已经证实，新辅助化疗能为中晚期胃癌患者带来生存获益，但是以SOX方案为代表的新辅助化疗仍有很大的提升空间，因此我们尝试在SOX方案上引入抗血管生成治疗。但是，抗血管生成治疗的引入是否会增加术中与术后并发症，如出血和吻合口瘘？为此，我们开展了阿帕替尼联合SOX方案的Ⅱ期研究，着重考察安全性。研究结果表明，手术及化疗联合阿帕替尼方案的安全性值得肯定。在疗效方面也优于既往的SOX方案，如肿瘤的RO切除率、缓解率，因此我们非常有信心开展进一步的Ⅲ期研究。
目前，多中心Ⅲ期研究已经在筹划中，主要考察阿帕替尼联合SOX方案与单纯的SOX方案相比是否能带来更长的生存获益。未来，我们任重道远，如果能证实抗血管生成治疗的加入能提高生存获益，将有望改写胃癌的诊疗指南和诊疗模式。
阿帕替尼在转化和术前新辅助治疗的应用前景
李琛教授：如今，靶向治疗在胃癌中的应用主要集中在转化治疗和新辅助治疗。在转化研究中，正在开展的研究是阿帕替尼联合紫杉醇或联合5-Fu治疗单一远处转移的晚期胃癌，其转化成功率很高，患者OS也有显著提高。在新辅助治疗中也有几项研究正在开展，包括我们医院开展的SOX联合阿帕替尼进行新辅助化疗、复旦大学中山医院XELOX联合阿帕替尼进行胃癌的新辅助治疗，还有福建协和医院的多中心Ⅱ期研究也是应用SOX联合阿帕替尼进行新辅助化疗，这些研究的结果将为后续的Ⅲ期研究奠定了证据基础。未来，我们将开展一项多中心RCT Ⅲ期研究来进一步证实阿帕替尼在胃癌新辅助治疗中的作用，并为新辅助治疗提供一个有效的配伍组合，使局部进展期患者的生存得到最大获益。
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