抗血管生成药物在胃癌新辅助治疗的不断突破——阿帕替尼联合化疗用于局部进展期胃癌研究亮相ASCO GI...

喜迎新春之际，大洋彼岸的美国旧金山也于1月23日~25日迎来了2020年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）的盛大开幕，来自全球胃肠领域的专家学者就胃肠道肿瘤的最新进展开展了广泛交流与探讨。本次会议上，由福建医科大学黄昌明教授团队主持的一项“甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥及奥沙利铂（SOX）新辅助治疗局部进展期胃癌（LAGC）研究”成功入选，于国际舞台展示了中国学者以及中国原研抗癌药的风采。为此，本报特邀该研究的主要研究者黄昌明教授以及福建医科大学附属协和医院林建贤博士，和大家分享该研究的设计背景、最新进展以及对未来研究方向的展望。

研究简介

“甲磺酸阿帕替尼联合SOX方案新辅助治疗LAGC研究”是一项多中心、单臂的前瞻性研究，在中国南方10个研究中心共纳入56例既往未接受过抗肿瘤治疗的LAGC（cT2-4N+M0）患者（43例为男性，中位年龄63岁）。所有患者给予阿帕替尼联合SOX方案新辅助治疗2~5周期，包括奥沙利铂130 mg/m²静脉滴注，每周期第1日给药1次，21天为一个周期；替吉奥40~60 mg口服，BID，服药14天，停药7天，21天为一个周期；阿帕替尼500 mg口服，QD，仅在手术前最后一周期停药。患者应在新辅助治疗结束后2~4周接受手术。研究主要终点是R0切除率，次要终点包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

在所有患者中，43例患者的肿瘤反应可评估，其中29例（67.4%）获得部分缓解（PR），12例（27.9%）疾病稳定（SD），2例（4.6%）出现了疾病进展（PD）。ORR与DCR分别为67.4%（29/43）与95.3%（41/43）。35例患者接受了胃癌切除术，R0切除率为100%。3例患者发生了术后并发症，包括1例肠梗阻以及2例肺炎（Clavien-Dindo分级均小于II级）。46例患者纳入安全性分析，不良事件与3/4级不良事件的发生率分别为84.8%（39/46）及17.4%（8/46）。

访谈实录

黄昌明教授：

阿帕替尼联合SOX方案新辅助治疗LAGC疗效良好，耐受性佳

1、目前局部进展期胃癌新辅助治疗临床开展情况如何？

在欧美等国，对于T2期及以上的进展期胃癌患者常规进行新辅助治疗，但在中国，由于患者接受度不高，因此临床上仍以手术治疗为主，新辅助化疗仅在部分局部病情更严重、淋巴结转移更严重的患者中开展。

从临床疗效来看，4-6周期的新辅助治疗可显著缩小肿瘤或者肿大的淋巴结，提高根治性切除的比例，为后续手术带来便利，在远期疗效方面，有多项研究表明新辅助化疗可以提高患者远期疗效。在安全性方面，接受新辅助治疗的术后并发症与未进行新辅助化疗的患者类似。

2、请您简要介绍此次入选2020 ASCO GI的研究的开展背景和初衷。

数据显示，在我国确诊的胃癌中，早期患者比例不足20%，大部分属于进展期胃癌人群，这一现状导致广大胃癌医生需要在围手术期进行更多治疗。阿帕替尼作为我国自主研发的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，既往研究证实其可有效延长二线化疗失败进展期胃癌患者的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS），提示阿帕替尼在晚期进展期胃癌患者中不错的疗效。阿帕替尼是否可用于局部进展期胃癌患者的新辅助治疗，尚无相关的多中心临床研究开展。在本中心开展新辅助治疗越来越成熟的前提下，我们联合福建省10个研究中心开展了该项临床研究，以期探讨阿帕替尼联合SOX方案用于LAGC新辅助治疗的安全性与有效性。

3、该研究获得了令人印象深刻的ORR和DCR数据，您对于研究结果有何评价？这对后续临床实践有哪些启示？

在本研究中，阿帕替尼治疗的ORR以及DCR分别为67.4%（29/43）与95.3%（41/43），35例患者接受了胃癌切除术，R0切除率为100%。这是非常难得的、可观的一组数据。在安全性方面，46例患者纳入安全性分析，3/4级不良事件的发生率较低，为17.4%（8/46），且大部分患者通过内科治疗即可恢复。

总的来看，阿帕替尼联合SOX方案作为LAGC的新辅助治疗方案具有较好的临床疗效，并且不良反应可耐受。该研究的出色结果将为后续相关随机对照试验研究的开展提供宝贵的前期研究基础。

4、您认为分子靶向药物在胃癌治疗领域还有哪些可以深入挖掘和探索的方向？

首先，目前分子靶向治疗应用于胃癌新辅助治疗在我国属于较新的领域，鉴于我国胃癌患者以进展期为主，因此术前治疗的意义显得尤为重要；其次，在术后复发或转移患者中，尤其是针对肿瘤负荷较大的患者，分子靶向治疗联合化疗能否为这类患者提供新的治疗措施，值得进一步探索；最后，对于体力评分比较差、不能耐受手术，甚至不能耐受化疗的晚期胃癌患者，采用副作用较小的靶向治疗能否提高此类患者的远期疗效，同样值得人们期待。

林建贤博士：

阿帕替尼联合SOX方案新辅助治疗“初显成效”，期待更多探索

1、在研究设计方面，本研究采用的新辅助治疗具体方案以及主要、次要研究终点的确定是基于怎样的考虑？

术前新辅助治疗关键是要使肿瘤进一步缩小，提高肿瘤R0切除率，因此本研究以肿瘤的R0切除率为主要终点。由于研究采用靶向治疗联合化疗方案，因此ORR和DCR也是观察的重要指标。此外，治疗方案对于手术安全性的影响，包括手术并发症、死亡率、再手术率、住院时间等等都在本研究的次要观察指标范畴。

2、本研究开展过程中，是否有一些印象深刻的病例可以分享？

有一例治疗后取得完全缓解的患者令人印象最为深刻。该患者是一例53岁男性，因“吞咽阻塞感”入院，诊断为贲门癌，T4a/T4b期，伴有淋巴结转移。该例患者于2018年6月自愿参加了本项研究，在接受3个周期的术前新辅助治疗后，患者吞咽阻塞症状明显减轻，并于2018年9月接受了根治性全胃切除术，术后在胃的原发病灶以及清扫的胃周淋巴结中均未观察到癌细胞，病理上评估为完全缓解。目前，该患者的后续治疗仍在平稳进行当中。

3、您认为基于本研究的疗效和安全性结果，后续还有哪些可以进一步开展的研究方向？

本项研究属于单臂研究，主要观察肿瘤R0切除率、DCR、ORR以及安全性等指标，证实了该新辅助化疗方案安全可控，具有较好的临床疗效。当然，阿帕替尼联合SOX方案在临床上更广泛的应用还需要开展更进一步的探索，比如开展阿帕替尼联合SOX方案对照单独SOX方案对于局部进展期胃癌患者的临床疗效对比研究等等。

编辑整理丨中国医学论坛报 戈闯