专题笔谈｜抗凝药物治疗静脉血栓栓塞症争议与共识

张福先教授

【引用本文】张福先，侯本新，吴勇金. 抗凝药物治疗静脉血栓栓塞症争议与共识[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(12):1348-1352.

抗凝药物治疗静脉血栓栓塞症

争议与共识

张福先1，侯本新2，吴勇金2

中国实用外科杂志,2021,41(12):1348-1352

 摘要 

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺动脉栓塞（PE），是同一疾病在不同阶段和身体不同部位的两种表现形式。VTE是仅次于心脏病和中风后的第三大常见心血管疾病死亡原因。美国每年＞900 000例病人发生症状性VTE，除带来巨大的医疗负担外，其中300 000例病人死于PE。1949年，抗凝被作为首选治疗方法引入我国后，至今仍占据VTE一线治疗地位。然而，虽然到目前为止我国已经在VTE的诊治中积累了丰富经验，但依然存在一些问题尚待研究和解决。

基金项目：国家自然基金（No.81570431）；北京市科技计划课题（No.Z101107050210022）

作者单位：1首都医科大学附属北京世纪坛医院血管外科，北京100038；2海南省第三人民医院，海南三亚572000

通信作者：张福先，E-mail：[e-mail]

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE），其为是同一疾病在不同阶段和身体不同部位的两种表现形式。VTE是仅次于心脏病和中风后的第三大常见心血管疾病死亡原因，在英国死亡例数超过乳腺癌、艾滋病和交通肇事的总和［1-2］。美国每年有＞900 000例病人发生症状性VTE，其中300 000例病人死于PE，其余的600 000例非致死性VTE约60%为DVT，40%为PE。一项来自美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）的研究结果显示：过去30年间VTE在美国白人中的年发病率为108/100 000，其发病率高于脑卒中和心肌梗死［3-4］。我国最新调查数据显示其发病率为17.5/100 000［5］。1949年，抗凝被作为首选治疗方法引入后，至今仍然占据VTE一线治疗地位。虽然到目前为止我国已在VTE的诊治中积累了丰富经验，但依然还是存在一些问题尚待研究和解决。为此，本文将VTE抗凝治疗中的相关共识与争议论述如下。

1    抗凝药物的发展与VTE治疗的共识

抗凝药物的发展可以归纳为3个阶段。

        第一代抗凝药物主要代表是肝素与华法林。肝素（Heparin）是第一种被确定的抗凝药物。1916年，美国约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的学生Mclean发现了一种能使小牛患上出血性疾病的物质。在此基础上，Mclean的导师Howell继续进行研究。1918年，Howell最终从狗的肝脏中提取出这种抗凝物质，并将其命名为肝素。1917年Howell提出希望肝素能适用于实验工作，并有可能在凝血疾病的治疗中发挥作用。肝素的工业化生产从1922年开始进行，同期多个实验证明，静脉注射肝素对犬无损伤作用，Howell和McDonald在1930年推荐静脉注射肝素治疗VTE［6-7］。1937年多伦多科学家Best成功提纯了肝素。20世纪30年代，美国威斯康辛大学的Link从腐败的甜苜蓿叶中发现了双香豆素，这是一种可以使小牛患上出血性疾病的物质［8］。1941年双香豆素获得专利并开始应用。几年后Link在双香豆素的基础上开发了一系列具有抗凝作用的杀鼠药并将其中效力最强的药物命名为华法林——维生素K拮抗剂（VKA）［9］。1951年一名美国士兵试图服用华法林自杀，但竟然活了下来。科学家们由此受到了启发，开始研究能否将华法林用于临床［10-11］。1955年，华法林开始用于临床治疗血栓性疾病。

        第二代抗凝药物代表为低分子肝素。1986年Holm等［12］首次报道用低分子肝素（那屈肝素）治疗DVT，并获得了专利。随后各种低分子肝素不断出现，如法安明（达肝素）、克赛（依诺肝素）。低分子肝素保留了普通肝素原有的抗凝作用，同样为生物合成，但分子质量从15 000 u减少到4000~6000 u，降低了出血风险，不需要频繁监测凝血指标，生物利用度较高。2001年作为低分子肝素的新生一代产品——安卓（磺达肝癸钠）诞生，它是化学合成，并将分子结构的戊糖链进一步缩短，仅保留发挥作用的片段，分子质量降低到1700 u，半衰期由普通肝素的1 h、低分子肝素的4 h延长至17 h，在保留抗凝同时，可减少出血和诱导下血小板减少综合征（HIT）的发生。尽管如此，它还仅能被称为二代半抗凝药物，因为它与第一代和第二代抗凝药物相同，均为多靶点、间接抗凝因子抑制剂。

        第三代抗凝药物以1990年出现的阿加曲班以及2008年诞生的利伐沙班和达比加群（DOACs）为代表。它们是凝血Ⅹa因子和Ⅱa因子的直接抑制剂，不需要借助其他介质。与第一代和第二代抗凝药物相比，在抗凝和减少包括出血在内的各种不良反应方面具有明显优势，同时可以口服、固定剂量、不需要监控凝血时间、不受食物、性别、种族的影响。当前来自国际上各方面的多中心、双盲、随机对照研究结果已经充分证实了新型抗凝药的这种优越性。

        自抗凝药物的诞生之时就奠基了它在VTE的预防和治疗重要地位，并在随后的临床试验及实践中得到证实。1937年Crafoord［13］首次报告应用肝素预防人体VTE发生并获良好效果，在325例病人应用中，VTE发生率＜1%。1938年Murray等［14］报告了应用肝素治疗28例血栓性静脉炎和7例PE，病人临床症状迅速好转，无死亡病例，这是肝素治疗VTE的首次报告。抗凝治疗VTE的第一项随机对照试验由Barritt等［15］在1960年开展，试验入组35例急性PE病人，16例接受抗凝治疗14 d后，无发生死亡和再发PE病例，而未接受抗凝病人中4例死亡，4例出现再发PE。一个世纪以来，伴随着不同时期出现的各种新型的抗凝药物，各种随机对照研究在国际上层出不穷，结果令人满意。特别是第三代抗凝药物——凝血Ⅹ因子和Ⅱ因子直接抑制剂出现极大提高了VTE抗凝治疗的有效性、安全性和便捷性。与传统抗凝药物相比，在普通人群、儿童、老年人、肿瘤病人中具有较好的优势，但在怀孕妇女中，因DOACs可以通过胎盘，可能会导致孕妇流产或胎儿畸形而不被推荐应用。当今VTE防控体制已在国内外被广泛关注，来自不同学科和专业防控指南不断的产生，应用抗凝药物防治VTE的共识已经在医学界普遍建立并在临床实践中发挥了重要作用。

2    VTE抗凝治疗的争议

虽然当前国内外在抗凝治疗VTE方面积累了丰富经验和建立了相应共识，但仍然存在着争议，同时还有一些问题尚待解决［16］。

2.1    规范性抗凝不等于有效性抗凝    按现有的指南要求，对于VTE病人的抗凝治疗应该做到规范，包括足量、足疗程。然而在临床实践中，有些病人即使规范用药，仍有复发和病情加重的情况出现。发生这些情况的原因多数来自3点：（1）治疗中选择的抗凝药物种类不合适。（2）制定的抗凝计划不合理。（3）造成VTE发生的因素持续存在且未得到有效的控制。因此，应根据病人不同情况制定相应的个体化抗凝方案。规范代表整体，但个体也应该被关注，规范性抗凝并不等于有效性抗凝。

2.2    第一代抗凝药物普通肝素与华法林尚不能完全被第二代及第三代抗凝药物替代    与低分子肝素相比，普通肝素有更短的半衰期（1 h）、快速的峰值（30 min）、等量鱼精蛋白的即时中和及非肾脏清除特性，在实际临床工作中，特别是在需要快速肝素化处理的病例中具有较好的优势。而华法林虽然在应用时较为繁琐，需要不断调整国际标准化比值（INR），但在机械性心脏瓣膜置换术后的抗凝中仍有着其他药物不可替代的作用。

2.3    磺达肝癸钠不宜用来治疗肝素诱导下HIT    磺达肝癸钠（安卓）是新一代低分子肝素，与生物合成的低分子肝素不同，它是化学合成，并将分子结构的戊糖链进一步缩短，仅保留发挥作用的片段，分子质量由5000 u降至1700 u，

半衰期17 h。在保留抗凝同时，能减少出血和HIT的发生。但是它仍然属于肝素类，病人一旦出现HIT，则不宜用其治疗，应转用其他类型抗凝药物。

2.4    现有新型抗凝药物（DOACs）尚不完美    （1）DOACs是否会发生出血情况。作为凝血因子直接抑制剂的第三代抗凝药物出现的确为VTE的防治带来了福音，但与其他类型抗凝药物相同，仍然有发生出血的风险，仅发生率较低。RATED研究分析了2014年1月至2015年12月急诊入院436例与抗栓剂有关的出血病人资料，其中204例（47%）为VKA、167例（38%）为抗血小板、29（7%）为DOACs［17］。VKA主要导致肌肉血肿，DOACs会导致胃肠道出血，因此，有胃肠道出血风险病人要慎用。（2）DOACs与肾功能不全。肾脏疾病病人的风险是引发VTE和出血，由于DOACs至少部分由肾脏清除，当肾功能受损者服用该类药物会进一步增加出血风险。国际上多数随机对照研究评估DOACs治疗VTE的有效性和安全性时，都排除了严重肾功能不全者，而仅局限于肌酐清除率 ＜30 mL/min病人。因此，进一步评估严重肾功能不全病人与DOACs 的应用十分必要，特别是对于正在进行血液透析的终末期肾病病人。但目前尚无随机选择VKA或DOACs的对照试验存在［18-19］。（3）DOACs与肝功能不全。晚期肝病病人因为合成凝血蛋白能力降低，出血风险增加，但矛盾的是其VTE形成风险也增加，往往需要抗凝治疗。因部分DOACs通过肝脏代谢清除，当病人出现肝功能障碍时会增加药物积累的风险。此时如用VKA治疗，在管理上具有挑战性，因为对于肝病及相关凝血功能障碍的病人，INR不能用于监控抗凝强度。如应用低分子肝素，长时间的皮下注射显然会带来诸多不便。因此，在晚期肝脏疾病病人中应用低剂量DOACs治疗还需要进一步评估后被推荐，因为使用DOACs在严重的肾脏或肝脏疾病病人可能会考虑测量药物浓度来排除过度累积，但这种方法尚未得到证实［20-22］。（4）DOACs在病态肥胖病人（体重指数＞40）试验中证据不足。尽管理论上已经表明DOACs可以未经剂量修改而用于肥胖病人，但高代谢可加速DOACs的清除，导致药物剂量不足，这种风险会影响通过饮食和胃生理学的改变所达到的减肥手术疗效［23］。（5）DOACs在机械瓣膜置换病人抗凝效果还不够理想，发生VTE的负荷高，出血风险高。同时对于抗磷脂抗体综合征，DOACs疗效也不如华法林，而且目前VKA是唯一被批准治疗该病的口服抗凝剂［24］。（6）在肿瘤病人中应用DOACs可有效预防和治疗VTE。这一点当前已在临床上达成共识，但对肿瘤的生长和转移是否有影响尚待证实DOACs相关肿瘤动物实验研究的系统回顾结果表明：在异种移植模型中，DOACs单药治疗对肿瘤生长和转移并未观察到有益影响，而对同系移植模型有影响，这在很大程度上依赖于DOACs的应用管理。因此，对于不同类型的肿瘤病人，抗凝药物的选择要有原则性，但具体如何进行选择还需要进一步的研究来证实［25］。（7）DOACs是否会影响骨折愈合。众所周知，抗凝治疗被广泛应用于骨科和矫形外科手术中预防和治疗VTE。但长期肝素治疗可引起骨损伤，而DOACs的应用其实效性和优越性尚有争议。动物实验研究结果表明；达比加群（dabigatran）对成骨细胞和破骨细胞有影响；即使在最佳的成骨条件下，该药也会降低成骨细胞的活性。该研究为DOACs对骨细胞的整体负面影响提供了新的证据［26］。

3    抗凝药物发展方向展望 

抗凝药物的未来发展方向是降低成本、调节凝血通路、靶向控制血栓形成的潜在驱动因素。血液的凝血因子长期以来被认为对维持止血作用（如创伤后）至关重要。损伤与动脉斑块破裂是形成病理性血栓的主要原因，所以阻断这种通道，又不损伤凝血功能是一个要点，同时又能保护自体凝血，降低纤维蛋白溶解。新的凝血活化驱动因子值得期待，它可能提供潜在的途径来减少血栓形成。因为中性粒细胞胞外具有高度的血栓前作用物质，包含DNA、组蛋白和由中性粒细胞释放的颗粒蛋白结合、病原体等，而这些物质是血栓形成的支架。目前正在进行的研究集中在改善和调节中性粒细胞胞外因子方面，并将减少静脉和动脉血栓形成作为努力方向［27-28］。Saliba等［29］报告了2021例 VTE病人凝血因子Factor V（FV）活性调查，并将其分为FV活性＞50%、FV 活性 30%～50%、FV 活性＜30% 3组。其中FV活性30%～50%病人在随访期间无VTE复发，从而认为FV活性与VTE的复发有关联。因此，抗FV因子可能是未来新的抗凝研发点。以抗凝血Ⅺ因子（FⅪ）为主体的新型抗凝药物已经进入二期临床试验阶段，该药在保留抗凝特性基础上，具有较好的安全性，出血并发症发生率很低。

        抗凝药物虽历经近百年的研究、发展，分别有三代不同产品诞生，但至今在临床上尚未得到一款完美的抗凝药物，依然存在一些问题尚待研究和解决，但抗凝药物的未来发展值得期待。

参考文献

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（2021-10-30收稿）