胆囊切除术后胆汁酸代谢及其诱发结直肠癌机制的研究进展

作者：郑冰峰,陈泽旭,郑琦,刘建生

文章来源：中华消化外科杂志, 2020,19(05) 

摘 要

胆囊切除术是目前外科治疗胆囊疾病最主要的方法，其术后并发症，尤其是诱发肠道肿瘤的发生逐渐引起学者的重视。近年来，有研究结果显示：胆囊切除术后胆汁酸代谢发生明显改变可能是诱发结直肠癌的主要原因，但目前胆囊切除术后诱发结直肠癌的具体机制尚未明确。笔者根据国内外研究进展，针对胆囊切除术后胆汁酸代谢(胆汁酸池的大小及各组成成分)的改变及其诱发结直肠癌的机制进行综述，旨在为胆囊切除术后结直肠癌的防治提供理论基础。

目前胆囊切除术是外科治疗胆囊疾病最主要的方法，其可能对患者远期预后造成影响和危害，如胆囊切除术后患者发生机体消化功能紊乱、肿瘤等相关并发症。1974年Hoare提出胆囊切除术后容易发生结直肠癌，然而目前胆囊切除术后诱发结直肠癌的确切机制仍未明确。1989年Berr等指出胆囊切除术引起胆汁酸代谢发生改变，特别是脱氧胆酸被证实可促进多种胃肠道恶性肿瘤的发展。

1　胆囊切除术与结直肠癌

目前众多学者通过病例对照研究、前瞻性及回顾性队列研究、动物实验研究等对胆囊切除术与结直肠癌的关系及其机制进行深入探讨。一项美国的病例对照研究结果显示：胆囊切除术与消化道肿瘤风险增加有关。一项Meta分析结果显示：西方国家胆囊切除术可增加结直肠癌发病风险，在女性患者中胆囊切除术与结直肠癌发生呈正相关关系。也有学者提出胆囊切除术与结肠癌发生相关，与直肠癌发生无关，且胆囊切除术与升结肠癌发生呈正相关关系。Coats与Shimi的研究结果显示：尚无明确证据证明胆囊切除术与升结肠癌的相关性。综上，目前的研究结果尚不完全统一，可能是由研究方法不同所致，但多数学者认为：胆囊切除术可增加结直肠癌发生的危险性，且认同次级胆汁酸学说在胆囊切除术诱发结直肠癌发生的机制中占主要地位。

2　胆囊切除术对胆汁酸代谢的影响

正常情况下，胆囊能控制胆汁流入肠道的速度、流量及胆汁酸的肠肝循环，对调节生理稳态起着关键作用。然而，胆囊切除术后胆汁酸进入肠道的节律性被改变，进而导致其发生代谢紊乱。

正常胆汁酸池是肠肝循环中胆汁酸的总量，约为3 g，由50%胆酸，30%鹅脱氧胆酸，20%脱氧胆酸和极微量的其他胆汁酸组成。有研究结果显示：小鼠和试验者禁食期间，胆囊切除术会增加胆汁酸的肠肝循环率。还有研究结果显示：行胆囊切除术患者术后3个月胆汁酸池下降，总量减少约16%，而术后5～8年患者胆汁酸的总量基本保持不变。另有动物实验结果显示：与对照组小鼠比较，实验组小鼠胆囊切除术后2周胆汁酸池减少约40%，且昼夜节律也减弱。以上研究结果提示：胆囊切除术后短期内胆汁酸池大小会降低，但术后长期无明显影响。

胆囊切除术也会对胆汁酸池各种成分产生影响。有研究结果显示：胆囊切除术后3个月患者胆汁酸合成率平均下降37%。这表明胆囊切除术会抑制胆汁酸合成。也有学者监测5例患者胆囊切除术后6个月时24 h内血清结合胆汁酸变化，其研究结果显示：患者餐后75～105 min血清结合胆汁酸的最大值较健康受试者小。该结果证实了以上观点。此外，胆囊切除术能增加胆汁酸的细菌解耦联和脱羟基作用，从而增加次级胆汁酸的比例。Zhang等的研究结果显示：小鼠行胆囊切除术后，其回肠内容物中的脱氧胆酸、石胆酸及其与牛磺酸的结合产物显著升高，粪便胆汁酸也相应增加。

3　胆汁酸诱发结直肠癌发生的机制

高浓度胆汁酸与结直肠癌的发生有密切关系，且胆汁酸被认为是导致结直肠癌的体内诱因。因此，胆囊切除术增加结直肠癌发生的风险，可认为是通过影响胆汁酸代谢，尤其是增加肠道次级胆汁酸的比例实现。各致癌机制之间并非完全独立存在，可能存在复杂联系。

3.1　肠道微生物菌群失调

有研究结果显示：胆汁酸代谢与肠道微生物菌群之间存在相互作用，微生物代谢胆汁酸盐产生的终产物与结直肠癌也存在一定关联。