抗栓治疗包括抗凝治疗及抗血小板治疗。目前，随着口服抗凝药（OAC）的应用越来越广泛和患者年龄的增大，口服抗凝药相关的脑出血（ICH）的发病率也明显上升，仅次于蛛网膜下腔出血。常用的抗凝药物包括华法林（维生素K拮抗剂）、新型/直接口服抗凝药（如，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等）。随之而来的，因抗凝治疗的相关脑出血也逐渐增加。在2022年的OCIN大会上，来自上海长海医院脑血管病中心的吴涛教授为我们带来了题为“抗栓治疗有关的脑出血”的精彩授课，我们一起学习吧！
据统计，OAC相关脑出血占ICH的5%-12%，常发生于脑深部或脑叶，血肿量比自发性ICH大，致死率达50%以上，且该种脑出血往往其血肿扩大发生率更高，造成疾病快速恶化和预后不良。吴涛教授通过分析国内外研究，为我们对比了不同的抗凝药物对脑出血的影响，主要是比较了华法林相关脑出血（VKA-ICH）和其他新型药物相关脑出血（DOAC-ICH）。1.VKA-ICH：患者年龄更大，血肿体积更大，更易血肿扩大和脑室出血；2.DOAC-ICH：DOAC相关ICH患者死亡率和功能依赖的发生率更高，与VKAs相比，DOACs的ICH风险更低，基线血肿体积更小，血肿扩大更低，在院死亡率更低。1.启动卒中绿色通道：快速进行生命体征评估和相关支持治疗；
2.病史采集：抗凝药物史，主要明确药物种类、是否停药及停药时间；3.完善急诊常规实验室检查：血常规、生化、心电图、心肌损伤标志物、凝血功能等；4.快速完成头颅CT及其他影像学检查：用于诊断及鉴别，例如，由凝血功能导致的脑出血常发生在大脑深部、基底节、脑叶和小脑；5.相关学科协同诊治：尽早明确诊断及时启动逆转或替代治疗，同时进行预防血肿扩大，降低颅内压等专科治疗。
（一）华法林相关脑出血（VKA-ICH）的药物逆转
华法林的逆转和替代治疗药物主要包括：维生素K、新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物（PCC）及重组活化凝血因子VII（rF VIIa）。
1.维生素K：静脉给药起效最快，纠正INR耗时较长，往往需要1天，通常与FFP或PCC联合使用。
2.FFP：主要补充凝血因子，与VitK类似，逆转INR耗时长，可长达30h。3.PCC：与前两种相比，PCC逆转INR的效率高，平均纠正时间约为40min，且无FFP容量超负荷及输血反应等并发症。4.rF VIIa：不能恢复凝血酶的生成，亦不影响出血时间，且血栓事件显著增加，往往不推荐。- 服用维生素K拮抗剂相关的自发性ICH患者，且INR≥2.0时，相较于新鲜冰冻血浆（FFP），更推荐4-PCC可快速纠正INR及限制血肿扩大；
- 服用维生素K拮抗剂相关的自发性ICH患者，应在凝血因子替换后（PCC或其他）立即静脉注射维生素K，以避免后期INR增加和后续的血肿扩大；
- 服用维生素K拮抗剂相关的自发性ICH患者，且INR1.3-1.9之间，使用PCC来快速纠正INR和限制血肿扩大是合理的。
（二）新型抗凝药相关脑出血（DOAC-ICH）的逆转
目前仅有2种DOAC特异性拮抗药物经FDA批准上市，包括达比加群的特异性拮抗剂——依达赛珠单抗（Idarucizumab）及Xa因子抑制剂的特异性拮抗剂——安得赛奈（Andexanet alfa）。其中依达赛珠单抗已在中国上市，而安得赛奈尚未在中国上市。
1.依达赛珠单抗：使达比加群高亲和单抗，能有效逆转抗凝效应，大多是消化道出血，对32%的DOAC-ICH有效。2.安得赛奈：是重组修饰人Xa因子诱捕蛋白，逆转抗凝活性，93%阿哌沙班和89%的利伐沙班患者Xa活性恢复，79%患者达到止血效果。- 服用直接Xa因子拮抗剂相关的ICH患者，使用Andexanet
alfa是合理的，可以阻断Xa因子拮抗剂的抗凝作用；
- 服用达比加群相关的ICH患者，使用依达赛珠单抗是合理的，可以阻断达比加群的抗凝作用；
- 服用直接Xa因子拮抗剂相关的ICH患者，4F-PCC或激活PCC可考虑使用，以限制血肿扩大；
- 服用达比加群相关的ICH患者，如果没有依达赛珠单抗，激活PCC也可以限制血肿扩大；
- 服用达比加群相关的ICH患者，如果没有依达赛珠单抗，那么肾透析治疗（RRT）也可以考虑以降低达比加群浓度。
常见的抗血小板药物，包括：阿司匹林（环氧化酶1抑制剂）、氯吡格雷/替格瑞洛（P2Y12受体拮抗剂）、阿昔单抗/替罗非班（糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）、西洛他唑（磷酸二酯酶抑制剂）等。国内外研究显示，服用抗血小板药物轻度增加ICH患者死亡率，但与血肿扩大和功能预后无相关。
1、输注血小板：对采用内科治疗的抗血小板药物相关ICH患者是否需要输注血小板仍存在争议。
2、手术：有研究发现，急诊手术可以降低长期口服抗血小板药物相关重型自发性ICH患者住院期间的病死率和总体病死率。3、去氨加压素：有研究发现，去氨加压素可以改善ICH患者的血小板活性、降低血小板相关ICH早期血肿扩大的发生率。但也有研究认为，去氨加压素不能改善抗血小板相关ICH患者的预后。- 合并使用阿司匹林的自发性ICH患者，如果需要急诊手术，可考虑输注血小板，以减少术后出血及死亡；
- 合并使用抗血小板药物的自发性ICH患者，去氨加压素联合或不联合输注血小板，能否减少血肿扩大的有效性尚不明确；
- 合并使用阿司匹林的自发性ICH患者，如果未计划急诊手术，输注血小板可能是有害的，不应该输注。
1、口服抗凝药（OAC）相关脑出血占ICH的5%-12%；常位于脑深部或脑叶，血肿量比自发性ICH大，死亡率高；
2、华法林的逆转和代替治疗主要包括维生素K、新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物（PCC），其中4-PCC优于FFP。
3、依达赛珠单抗已在中国上市，而Andexanet alfa尚未在中国上市，尚无高质量的临床研究验证DOAC相关ICH中的抗凝逆转效果。
4、抗血小板药物与ICH患者死亡增加相关，自发性ICH患者正在接受抗板治疗，除非急诊颅骨切开血肿清除术，输血小板治疗没有证明可靠的获益。
最后，吴涛教授总结到，我们未来的研究方向中，血肿扩大仍是脑出血后治疗的重点，其次DOAC的抗凝检测并没有实现，抗凝治疗相关脑出血的逆转剂选择有待于进一步评估和再认识。此外，综合救治可能存在联合效应，包括降压和逆转抗凝剂，应进一步研究（如，特殊的路径管理，病房保存逆转剂量、无需血液科会诊等），这些流程管理可减少抗凝药物逆转的时间，改善患者预后。
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