多发性硬化（MS）是以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病，临床表现多样，常见症状包括行走障碍，视力下降、复视、肢体感觉、言语和认知障碍等。
约85%的患者在初始病程中表现为复发缓解型（RRMS），其中绝大部分患者会在数年内出现早期的疾病进展信号，并发展为有进展的RMS[1]，接下去进一步出现更严重的功能损害和残疾，导致生活质量明显下降。识别早期进展信号并进行有效干预，是改善患者预后的关键。
本次《医学界》特邀复旦大学附属华山医院神经内科董强教授、全超教授，为我们深入讲解有进展的RMS的早期识别方法和管理策略。
MS进展实质是神经变性不断累积，最后导致修复机制平衡被打破的过程。在复发缓解阶段，主要以外周炎症、脱髓鞘和髓鞘再生（修复）占主导地位。随着病程的进展，髓鞘再生潜力不断降低。当神经元损伤超过修复阈值时，临床上即演变为进展阶段，出现轴索断裂、神经元死亡、胶质细胞增生和瘢痕形成，残疾不断累积不可逆转。图1. 在病理上，MS进展实质是神经变性不断积累，最后导致修复机制被打破的过程
全超教授指出：“在首次发病或疾病早期阶段，颅内病灶较多，或前期发作频繁的患者，发展为有进展的RMS的风险较高。幕下病灶较多和脑脊液寡克隆区带阳性，是疾病进展的预测因子。另外首发年龄大于34岁和治疗失败均可增加RRMS患者的进展风险。”相较RRMS，有进展的RMS患者面临更严重的功能损害，超过90%的进展期患者行走需要辅助[2]，患者往往丧失工作能力，给家庭和社会带来极大的经济负担。因此，需要关注早期进展信号，提前识别患者进展风险，以便于在临床未雨绸缪，及早开展治疗。部分RRMS患者在发生进展时表现明显，临床容易识别。例如行走需要拐杖和轮椅的RRMS患者，在疾病没有发作，或者发作次数减少的情况下，残疾程度仍然越来越重，那么意味着患者已经进入进展阶段。那么对于早期疾病进展不明显的患者，临床应该如何识别呢？全超教授表示：对这些患者早期识别存在一定困难，但也并非无迹可寻。当患者日常生活需要帮助、出现运动症状、共济失调等症状或体征时，提示RRMS患者发生进展的风险较大。如果RRMS患者感觉到步行障碍、肌肉无力、视力受损、疲劳和尿便功能障碍时，那么可能预示着进展正在发生。其他早期进展信号还包括记忆力减退、言语含糊和吞咽障碍等。对于出现这些早期进展信号患者，需要予以特别关注。图2. 如果患者出现以上在其进展信号，需要警惕并在临床中密切关注[3-5]釜底抽薪：治疗有进展的RMS，聚焦中枢抗炎神经修复研究表明，炎症贯穿整个MS病程，而区隔化炎症是驱动MS进展的主要因素[6,7]。在进展阶段，T细胞、B细胞和浆细胞被区隔在封闭或修复的血脑屏障（完整，几乎无受损）后面的脑和脊髓内，可在脑膜和大血管周围间隙引起较大的炎症聚集物，而这与活动性皮质脱髓鞘，白质病灶缓慢扩大及外观正常的白质（NAWM）和灰质的弥漫性损伤相关[8]。图3. 炎症贯穿整个MS病程，而区隔化炎症是驱动MS进展的主要因素
在MS复发缓解阶段，治疗的主要目标是控制复发。但到了进展阶段，残疾水平无法恢复基线，复发次数减少，病理上主要表现为中枢炎症和神经变性，治疗目标应转变为“神经修复”。2017年欧洲与美洲多发性硬化症治疗和研究委员会（ECTRIMS/ACTRIMS）指出：刺激神经修复是MS病因学确定的治疗目标[9]。MS缓解期的标准治疗是疾病修正治疗（DMT），那么进展期应该采用怎样的治疗策略呢？对此，全超教授指出：在发现MS患者的早期进展信号后，应及时调整治疗方案，选择更加高效的DMT药物，特别是具有中枢神经功能修复作用的DMT药物。需要注意的是，由于进展阶段血脑屏障基本完好，炎症被区隔在中枢神经系统内部，因此针对有进展的RMS的理想药物应能透过血脑屏障，并具有抗炎和神经修复能力。在现有治疗MS的DMT药物中，西尼莫德是全球第一且唯一对有进展的RMS患者实现神经修复，延缓残疾进展的口服DMT药物。西尼莫德是一种新型小分子1-磷酸鞘氨醇受体（S1PR）调节剂，更易穿过血脑屏障，可在进入中枢后与星形胶质细胞和小胶质细胞表面的S1P1受体结合，通过减少这两种细胞的增生减少中枢炎症，发挥神经系统保护作用；此外，还可与少突胶质细胞表面的S1P5受体结合，促进髓鞘再生，实现神经修复[10]。EXPAND研究是一项在全球31个国家292个临床研究中心开展的随机、双盲、平行、安慰剂对照的多中心临床研究，是针对有进展的RMS患者取得阳性疗效结果的最大规模临床试验。研究结果显示，与安慰剂相比，西尼莫德治疗可使有进展RMS患者在3个月内确认残疾进展的风险降低21%。基于EXPAND的预测模型分析显示，西尼莫德可使有进展的RMS患者轮椅时间延缓4.3年。此外，西尼莫德显著减缓患者皮层灰质萎缩达63%。而且西尼莫德疗效持久，延缓残疾和认知障碍进展持续至少5年。安全性方面，西尼莫德的耐受性良好，且随着时间延长，不良事件发生率进一步降低[11]。”关于西尼莫德上市后的临床应用情况，全超教授介绍道：在华山医院就诊的MS患者中，有一例近年来残疾持续加重的女性患者，最初由于治疗方案有限，使用了利妥昔单抗治疗，虽然炎症状况略微改善，但残疾进展依然没有延缓。在陷入无药可用的困境时，西尼莫德的上市带来了全新治疗选择，增加了患者的信心。根据《多发性硬化患者生存报告（2018）》，中国约有3万名MS患者，发病高峰年龄大多数在20至40岁，95%的患者在确诊前从未听说过这种疾病[12]。董强教授指出：由于缺乏足够的疾病认识和有效的治疗手段，国内很多MS患者往往耽误了治疗的黄金窗口期。随着有循证医学证据的药物不断上市，相信MS诊疗现状将得到改善。于2020年5月优先获批的西尼莫德是国家1类新药，被批准用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型疾病（RRMS）和活动性继发进展型疾病（Active SPMS），为中国MS患者，尤其是有早期进展信号的患者，提供了全球同步的治疗选择。目前，对于国内大多数MS患者而言，经济因素仍是影响DMT药物使用的最重要原因。尽管大多数患者均具有强烈的治疗意愿，但沉重的治疗负担使他们望而却步。因此，提升药物的可及性至关重要。随着国家对罕见病的高度重视，近年来不断引入治疗多发性硬化的新药，希望接下来有更多的创新药物如西尼莫德进入医保，切实减轻患者的治疗负担；而在临床诊疗方面，建议建立神经免疫系统疑难和罕见疾病的跨学科诊疗模式，如MS的跨学科诊疗中心，不断提高整体MS诊疗能力，以更好地服务MS患者；此外，作为神经内科医务工作者，应积极尝试新的药物和疗法，充分掌握新药物的作用机制和特点，鼓励患者尝试有望实现神经修复、延缓残疾进展的治疗方案，给予患者新的生存希望。绝大部分RMS患者在数年后会出现进展，残疾程度加重，对工作和生活造成严重影响，甚至丧失工作能力，给家庭和社会带来沉重负担。通过早期进展信号，及时发现疾病进展并积极干预是改善预后的关键。西尼莫德是目前全球第一且唯一对有进展的RMS患者实现神经修复，延缓残疾进展的口服DMT药物，且安全性良好。期待其尽快进入医保，惠及更多的MS患者。
曙光学者、上海市优秀学科带头人、上海市医学领军人才、上海领军人才。复旦大学附属华山医院神经内科主任，教授，博士生导师。中华医学会神经病学分会副主任委员、中国卒中学会副会长。上海市医学会神经内专委会主任委员、上海市医师协会神经内科医师分会会长。上海市神经系统疾病临床医学中心主任、上海市神经内科质控中心主任。复旦大学附属华山医院神经内科副主任医师，神经病学博士，硕士生导师。上海市医学会神经内科分会青年委员、上海市医学会神经免疫组委员、中国研究型医院学会青年委员、中国研究型医院学会神经眼科专委会委员、视神经脊髓炎国际临床专家团成员。[1] 邱伟, 等. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2018;25(06):387-394.[2] Antonio Scalfari , et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(1):67-75.[3] Mayzent [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; March 2019.[4] Kurtzke JF. Neurology. 1983;33(11):1444-1452.[5] Gross HJ, Watson C. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:1349-1357.[6] Filippi M,et,al. Ann Neurol. 2020 Jun 7. doi: 10.1002/ana.25808.[7] Bradl M,et,al. Semin Immunopathol. 2009 Nov;31(4):455-65.[8] Lassmann H. Mult Scler. 2017 Oct;23(12):1593-1599.[9] Kremer D,et,al. Mult Scler. 2018 May;24(6)696-700.[10] Kipp M. Cells. 2020 Jul 24;9(8):E1771.[11] Kappos L, et al. Lancet. 2018;391:1263–1273.[12] 我国首部《多发性硬化患者生存报告（2018）》发布[EB/OL].[2019-02-25].
