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日本放射治疗回顾:从粒子治疗(质子、碳离子、硼中子俘获治疗)谈起(五)
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2022.08.30 北京

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日本筑波大学学者发表在Journal of Personalized Medicine的一篇述评回顾,从日本粒子治疗的基础和临床应用综合探讨粒子治疗在多学科治疗中的应用,并对粒子治疗未来的发展前景进行展望。日本粒子治疗设施的发展及粒子治疗临床联合应用详情见《日本放射治疗回顾:从粒子治疗(质子、碳离子、硼中子俘获治疗)谈起(一)》《日本放射治疗回顾:从粒子治疗(质子、碳离子、硼中子俘获治疗)谈起(二)》《日本放射治疗回顾:从粒子治疗(质子、碳离子、硼中子俘获治疗)谈起(三)》及《日本放射治疗回顾:从粒子治疗(质子、碳离子、硼中子俘获治疗)谈起(四)》。这篇文章主要给大家介绍硼中子俘获治疗(BNCT)与硼化物的关系,联系质子中国小编(微信号:ProtonCN)获取全文。

硼中子俘获治疗(BNCT)与硼化物的关系


BNCT原理



BNCT通过外照射不带电荷的热中子,利用中子反应产生的高LET粒子束(α射线和锂原子核)使体内含有10B,损伤恶性肿瘤细胞。原则上,如果硼可以被引导到靶区,反应将只发生在靶区,只杀伤靶区的肿瘤细胞。

简而言之,能产生10B的与热中子反应的化合物需要有可吸收的大横截面(3,850 barns,1 barn=10-24 cm2)。预先将具有肿瘤蓄积特性的10B化合物静脉内给药。当10B在肿瘤中积累时,通过外部照射将热中子注入受影响的区域。中子与10B反应产生α射线(氦核)和锂核(图4),这两者都具有大约10微米(大约为细胞大小)的短范围,并且可以在不超过细胞直径的情况下提供高能量。10B对肿瘤细胞的分布越有选择性,对正常组织的损伤越小,抗肿瘤作用越高。

图4. 硼中子俘获治疗(BNCT)可选择性破坏细胞


在RT中,通过提高治疗装置和治疗摆位的精度,提高空间定位的精度。这些技术包括呼吸同步、图像引导放疗和立体定向放疗。然而,BNCT是一种双峰治疗,它与常规RT的不同之处在于它可利用药物分布的差异,特别是正常组织和肿瘤组织之间的药物摄取差异来达到效果。因此,BNCT由两个步骤组成:药物负责肿瘤选择性,热中子的外部照射用于产生效果。因此,有必要开发一种具有肿瘤聚集特性的硼化物和一种能够为治疗提供足够剂量(通量)的高强度热中子源。


BNCT历史



在研发初期,热中子只能从实验反应堆中获得。使用实验反应器的临床研究于1960年代在美国开始,但进一步研究被当时10B化合物的性能不足阻止了。

此后,在日本和欧洲开展了基础和临床研究。中子源通常通过束流塑形使用,其中来自反应堆的束流被衰减以增加低能热中子的比例。然而,核反应堆难以用于商业和研究,近年来已经开发出高功率中子源,例如日本质子加速器研究中心(J-PARK,东海,日本)已经在物理领域发展起来了,包括用于治疗的热中子源(而不是从核反应堆产生的)研究。加速器中子源可以安装在医院用于医疗用途,由于不受核反应堆的严格规定,它们比使用核反应堆具有更高的医疗应用潜力。


日本是第一个开始临床应用加速器中子源的国家。日本基于加速器的BNCT临床研究在之前核反应堆BNCT治疗的基础上发展起来,最先用于恶性脑肿瘤和头颈癌。2020年6月,Stella Pharma的L-ρ-硼苯丙氨酸(BPA)制剂和住友重工的NeuCure是日本第一批纳入健康保险的BNCT药物和器械。因此,BNCT已成为一种医疗药物和医疗器械的选择,并已开始作为有一定适应证的全面治疗。此外,美国和中国的一些研究机构和公司已成功生产出可安装在医院的热中子束流。

基于反应堆和加速器的中子源



在核反应堆的医疗用途方面,日本原子能研究所的反应堆(JRR-4)与筑波大学神经外科合作进行了医疗用途改造,包括手术室、模拟室、照射室、远程麻醉设备,甚至实验设备。随着模拟计算代码的开发,现在可以使用超热中子处理非圆周照射。超热中子的能量略高于热中子,进入人体后变成热中子并引起中子俘获反应,其优点是可以通过外照射来治疗脑肿瘤。热中子本身只能治疗约2 cm深度的浅表病灶,而超热中子可以治疗约6 cm深度的病灶,超热中子的临床应用将从开颅术中照射转向无麻醉外照射。超热中子的临床应用已从开颅术中照射转向无麻醉外照射。

此外,与带电粒子不同,中子束流由于不带电荷而不能直接加速,并且比带电粒子更难处理。

BNCT用于头颈部肿瘤



在头颈部肿瘤中,因为涉及人乳头瘤状病毒和IMRT减少了并发症,并且纳武利尤单抗常用于治疗复发。BNCT被用于经放射治疗后复发或无法手术的头颈部肿瘤患者的抢救治疗。对于除了姑息治疗别无选择的患者,BNCT可作为一种新的治疗选择,并且由于与恶性脑瘤相比病例数较多,因此被认为会在其他治疗之前使用。BNCT治疗头颈部肿瘤的临床研究总结于表4。

表4. BNCT治疗头颈部肿瘤临床研究总结

BNCT用于恶性脑肿瘤



对于恶性脑肿瘤,尤其是胶质母细胞瘤(GBM),自TMZ突破以来,TMZ联合放射治疗一直是最大可能手术切除后的治疗标准,但此后一直没有重大的技术创新。

恶性脑肿瘤BNCT已被用作新诊断病例的术后放疗选择或复发病例的抢救治疗。筑波大学对新诊断的恶性神经胶质瘤进行了一项临床研究,结果表明,与当时使用光子RT的标准治疗相比,包括术中照射在内的几种方案将生存期延长了约两倍。当时的化疗正从亚硝基脲类过渡到TMZ。27个月的中位生存期在当时是一个划时代的数字,尽管患者总数只有几十例,并且存在选择偏倚,例如缺少深层病灶病例。与头部和颈部区域类似,对经过放射治疗后复发的恶性神经胶质瘤进行临床试验。表5总结了最近使用BNCT治疗GBM的临床研究。恶性脑膜瘤是BNCT的另一个适应证。

表5. BNC治疗胶质母细胞瘤近期临床研究总结


当前用于BNCT硼化物的要求



用于BNCT硼化物的研究和开发仍在继续,目前临床上可用的药物数量非常有限,只有两种化合物,BPA和巯基十一氢氯代十二硼酸盐(BSH)。理想的BNCT药物将能够仅在肿瘤中积累10B,并且其本身不会产生任何毒性或影响。治疗所需的浓度取决于中子束流的强度。

BPA是日本新批准的BNCT药物borofalan的主要成分(图5a)。BPA由与单个硼原子结合的氨基酸苯丙氨酸组成,因此硼含量不高(约重量5%)。它被具有活跃代谢的肿瘤细胞氨基酸转运蛋白吸收到细胞质中。由于酪氨酸是黑色素的基质,BNCT常用于治疗恶性黑色素瘤,后来因在许多组织学类型的肿瘤中发现其蓄积作用也被用于头颈癌和恶性脑瘤。BSH是一种分子量约200的低分子量化合物,已用于恶性脑肿瘤(图5b),易扩散穿透组织,不会在肿瘤中积聚,并且它们不会穿过正常脑组织中的血脑屏障。一项将BSH用于BNCT治疗恶性脑肿瘤的临床研究显示这一点被逆转,该研究利用恶性脑肿瘤通常仅在破坏的肿瘤血管周围扩散到间质中的事实。也有研究联合多种药物产生累加效应,即双药组合BPA和BSH。目前由于程序复杂且肿瘤/血比值较低,不单独使用BSH。

图5. (a)BPA的化学结构和(b)BSH的化学结构,以及(c)各种化合物的分子量

此外,诊断技术的发展,氟标记的BPA(18FBPA)已被用于正电子发射断层扫描(PET)检查。已经能够在BNCT治疗前通过确定硼药物积累的优势可靠地预测BNCT的治疗效果。

BNCT为单次照射,单次治疗所需的热中子注量(n/cm2:通过单位面积的粒子数)约为1×1013(治疗1个小时内),可由加速器产生。为了用这种中子注量剂量实现肿瘤控制,组织或细胞内需要20~40 μg/ml的10B浓度。为了在照射期间保持这种浓度,给予身体的药物剂量必须非常高并且短时间给药,而BPA需要500 mg/kg的剂量。根据日本批准的剂量和给药方法,需要3个小时内将30克化合物给予体重60公斤的人。剂量从几百毫克到几克不等,30克是一个巨大的数量。含硼药物需要在肿瘤内蓄积,单独抗肿瘤作用。

硼化物用于BNCT的理想条件是:在中子照射期间,肿瘤组织或细胞中10B的浓度必须达到20 μg/ml;必须被安全地管理和处理;在几十克的推注剂量中未观察到毒性;必须是水溶性的;肿瘤/正常组织(T/N)比率或肿瘤/血液(T/B)比率应尽可能高,具有高治疗效果和减少对正常组织损伤的药物。

长期以来,人们一直在尝试开发更有效、更安全的新型硼化物,研究使用药物递送系统的纳米粒子、抗体药物、低分子量硼化物的应用,并试图改善肿瘤/正常组织比作为标准。

接下来,小编将继续为大家带来文章的最后部分,包括新型硼化物的开发、基于加速器硼中子源的发展等,并进行相关总结,敬请期待。(质子中国 编译报道)

参考文献:Matsumoto Y, Fukumitsu N, Ishikawa H, et al. A Critical Review of Radiation Therapy: From Particle Beam Therapy (Proton, Carbon, and BNCT) to Beyond. J Pers Med. 2021 Aug 23;11(8):825.

相关链接

BNCT中子放射治疗的原理与应用

质子治疗在妇科肿瘤放射治疗中的应用

筑波大学肝细胞癌质子放射治疗经验(三)

开发基于碳离子放射治疗头颈部肿瘤急性放射性皮炎的正常组织并发症概率模型

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