FLASH治疗对正常组织的保护作用(一)：电子FLASH治疗

近年来，一种外照射放疗的新方法，即所谓的FLASH治疗，在许多临床前研究中展现出显著的健康组织保护特性，同时不影响整体治疗效果。它在临床应用中的潜力吸引了医学界的极大兴趣。研究证明，在极短的照射时间内使用超高剂量率可显著增强正常组织和肿瘤组织之间的差异效应，这使得在不伤害周围健康组织的情况下增加照射剂量成为可能。

迄今为止，大多数针对电子束、X射线和质子FLASH治疗的研究已经展示出了理想的治疗效果，尽管后两种情况的结果仍然需要得到独立的确认。此外，潜在的生物学效应机制仍有待阐明。不久前，FLASH效应已经在第一例人体研究中得到证实并取得了理想的治疗效果，这为进一步的临床研究提供了巨大的支持。

日前，荷兰代尔夫特理工大学R.M. deKruijff教授回顾了近年来使用电子、X射线和质子束开展FLASH治疗的研究进展及其临床应用，并对未来的前景进行了展望。原文发表于《International Journal of Radiation Biology》杂志上。本期将与大家分享电子FLASH治疗的研究成果。如需获取原文请联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)。

在过去的几十年中，研究人员一直在探索在不损伤健康组织的前提下，消除肿瘤细胞的方法。其中有两个重要的方法：分次剂量照射和精准图像引导。FLASH治疗是一种以超高剂量率(超过40 Gy/s)照射的外照射放疗方式，放疗界越来越多的研究人员开始关注这项新的治疗技术。到目前为止，研究人员已经在多种动物模型中进行了FLASH照射，包括老鼠、猫和小型猪；在第一项动物研究发起5年后，瑞士洛桑大学医院发表了第一个临床研究结果。

电子FLASH治疗

在FLASH治疗中，单次短脉冲治疗(<500 ms)以超过40 Gy/s的超高剂量率传递，远远超过常规剂量率0.05 Gy/s。早在20世纪60~70年代，科研人员即提出了FLASH治疗概念。2014年，居里研究所应用能够产生4.5 MeV脉冲的电子直线加速器重新开展了FLASH治疗的研究。此后，多个研究团队开展了电子、光子及质子FLASH治疗的研究。

小鼠FLASH照射

体外结果表明，对于固定的总剂量，经过FLASH照射的小鼠基因组不稳定性远低于常规剂量率组。居里研究所的研究人员应用高达30 Gy的总剂量分别以FLASH (40 Gy/s)和常规(0.03 Gy/s)剂量率单次照射，并研究超高剂量率照射对肺正常组织和肿瘤组织的影响。结果显示，FLASH治疗可以显著降低正常组织的损伤；在相似剂量下，两种治疗方法的总体疗效并无差异。居里研究所的另一项研究显示，应用常规剂量率照射的小鼠100%出现肺纤维化，而FLASH照射组的小鼠完全没有观察到急性肺炎和晚期肺纤维化。这些研究表明，治疗传输时间在维持其抗肿瘤作用的同时，在很大程度上降低了正常组织的毒性。

不同剂量率组小鼠的肺纤维化情况(Favaudon et al, 2014)

 

斯坦福大学的研究人员通过对小鼠腹部的照射，同样观察到了FLASH治疗对健康组织的保护作用。在相同的总剂量下(10~22 Gy)，研究人员比较了0.05 Gy/s常规剂量率与70 Gy/s及210 Gy/s FLASH剂量率电子束治疗的疗效。结果表明，经过FLASH照射的小鼠存活率显著提高，其中90％的FLASH照射小鼠存活了20天，而同期经常规剂量率照射的小鼠仅存活29%。在上述研究中，应用的是20 MeV电子而非低能电子(6 MeV)，这是因为高能电子的优点是吸收剂量随深度的变化更小。

不同剂量率组大鼠的认知比值对比(Montay-Gruel et al, 2018)

 

随后，洛桑大学医院开展了进一步的研究，以确定观察到的效应是否可改善脑部照射后小鼠的物体识别能力以及长期记忆缺陷。小鼠接受了0.1~500 Gy/s剂量率下共10 Gy的剂量照射，应用热释光剂量计进行剂量监测。常规剂量率照射组小鼠在照射后2个月的物体识别测试中的表现得分显著下降，而FLASH照射小鼠的表现与对照组无显著差异；接受30 Gy/s和更低剂量率照射的小鼠记忆识别能力与FLASH照射组出现显著差异。选择大脑对FLASH治疗的反应是因为它是一个定义明确且功能强大的放射生物学模型，其中认知障碍是最常见的功能缺陷。在成人和儿童脑肿瘤患者中，照射引起的神经毒性均是一个严重的问题，而FLASH治疗的健康组织保护优势可能是一种有效的解决方法，可在最大限度减少脑损伤的同时增加肿瘤照射剂量。

此外，斯坦福大学通过210 Gy/s FLASH照射与0.13 Gy/s常规剂量率照射的对比研究，进一步明确了FLASH治疗在脑部照射后对小鼠空间认知和记忆能力的保护作用。研究显示，FLASH治疗与减少认知缺陷、减少神经炎症和保留海马树突棘完整性相关。在照射6个月后，研究人员评估了接受FLASH照射的非肿瘤小鼠的长期放射诱导性学习和记忆缺陷。在相同的总照射剂量下，常规剂量率照射(0.07~0.1 Gy/s)可引起小鼠永久性神经认知改变，而FLASH照射不会引起记忆行为的改变，其中认知保留的阈值约为30 Gy/s。研究人员认为，FLASH治疗产生的活性氧水平较低是健康组织毒性较少的部分原因。

高等哺乳动物FLASH照射

洛桑大学医院的研究人员在一项剂量递增FLASH治疗试验中纳入了6只未接受过治疗的患有鼻鳞状细胞癌的实验猫，照射剂量由第1只猫的25 Gy升高至第6只猫的41 Gy，但未观察到任何一只猫的剂量限制毒性。照射6个月后，所有猫的症状均完全缓解，其中3只在18个月后仍然表现正常。由于FLASH治疗增加了健康组织的耐受性，因此可以给予肿瘤更大的剂量以增强肿瘤控制效果。虽然所有实验猫在照射区域均出现永久性脱毛，但未观察到其他永久性毒性，并且实验猫的食物摄取或嗅觉能力也未受限制。

(A)患有鼻鳞状细胞癌的实验猫; (B)鳞状细胞癌组织学诊断; (C)照射束流的剂量学分布; (D)实验猫照射后的恢复情况。(Vozenin et al, 2019)

 

该组研究人员还探究了实验猪的皮肤照射，并模拟了人类皮肤在不同剂量率照射下的反应(300 Gy/s FLASH照射与0.08 Gy/s常规剂量率照射)。实验猪在照射后3周出现了短暂的急性毒性，但照射剂量小于31 Gy时仅持续了4周；FLASH治疗可保留毛囊，而常规放疗永久破坏了毛囊。对于FLASH治疗，研究人员未观察到其他急性毒性，而在低剂量率照射组的皮肤斑块中观察到了皮肤纤维坏死。据估计，与常规放疗相比，FLASH治疗的剂量保护因子至少增加了20%。这两项研究为开展临床研究提供了理论基础。