图像引导低分次大分割质子治疗早期非小细胞肺癌的II期研究

立体定向放疗(SBRT)改善了无法手术的早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后，肿瘤控制率可与肺叶切除术相媲美。然而，SBRT有时可导致严重毒性反应的风险相对较高，尤其是对于中央型肿瘤，即肿瘤位于臂丛神经附近和肿瘤较大的患者。

在早期NSCLC的治疗中，粒子治疗，特别是质子治疗，由于穿透组织的射程可限，近年来引起了人们的关注。低分次大分割质子治疗已被证明可降低危及器官的照射剂量，包括对侧肺和心脏。两项II期研究显示，低分次大分割质子治疗的剂量学益处可转化为较低的毒性反应发生率，并可避免高级别毒性反应的发生。

基于SBRT的良好的临床结果以及质子治疗较低的毒性反应发生率，佛罗里达大学的研究人员设计了一项II期临床试验，以确认使用图像引导低分次大分割质子治疗早期NSCLC的安全性和有效性，尤其是对于中央型肺癌。原文发表于International Journal of Particle Therapy，点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。

材料和方法

2009~2018年，22例肿瘤分期为T1~T2N0M0的NSCLC患者(45％T1，55％T2)接受了图像引导低分次大分割质子治疗。患者诊断时的中位年龄为72岁(范围为58~90岁)。在放置基准标记后，患者接受四维计算机断层扫描(4D CT)进行模拟，并行每日图像引导。9例(41％)周围型肿瘤患者接受了4分次共48 GyRBE的治疗，13例(59％)患者中央型肿瘤患者接受了10分次共60 GyRBE的治疗。使用CT扫描成像评估肿瘤的CTCAEv4(Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0)毒性反应。主要终点为治疗1年后的3~5级毒性反应。

结果

患者、肿瘤和治疗特征

共22例患者参加了本项研究。21例患者(95％)有吸烟史。接受48 GyRBE质子治疗的9例(41％)周围型肿瘤患者治疗中位时间为7天(范围为7~9天)，接受60 GyRBE的13例(59％)中央型肿瘤患者治疗中位时间为14天(范围为11~14天)。无患者接受选择性局部淋巴结照射或系统性治疗作为其初始治疗的一部分。

毒性反应

治疗1年后严重毒性反应的发生率为5％。1例患者(5％)发生3级急性毒性反应。该患者在经过12小时的乘车后发生了肺栓塞，出现了急性3级缺氧，与放射治疗无关。无患者发生4级或5级急性毒性反应。

共3例患者(14％)发生3级晚期毒性反应。其中1例(5％)患者因中央型肿瘤接受了60 GyRBE/10 f的质子治疗，患者发生3级晚期支气管狭窄，需住院治疗；患者的计划靶区(PTV)体积最大，为211 cm³。2例(9％)患者发生3级晚期低氧血症，需持续供氧。无患者发生晚期食管狭窄、食管溃疡、出血或继发恶性肿瘤。无患者因质子治疗而发生4级或5级毒性反应。

另有部分患者在随访期间发生了可能与放疗相关的毒性反应。1例患者(5%)在放疗完成后1年发生站立高度下降，导致射野内肋骨骨折。3例患者(14%)在治疗后10、17和37个月因呼吸系统疾病住院，包括呼吸困难和肺炎。

疾病控制

所有患者的中位随访时间为3.5年(范围0.2~8.8年)，生存患者的中位随访时间为3.6年(范围0.7~8.8年)。无患者失去随访。患者3年和5年总生存率分别为81％和49％(95％CI：27％, 76％)(图A)。8例患者死于并发症：3例患者因心脏骤停死亡，2例患者因呼吸衰竭而死亡，1例患者因与肺癌无关的头颈部恶性肿瘤死亡。1例患者因与肺癌无关的不明原因死亡。患者3年和5年的肿瘤特异性生存率分别为100％和75％(95％CI：48％, 95％)(图B)。患者3年局部控制率、区域控制率和远处控制率分别为86％、85％和95％(图C、D和E)。

截至最后一次随访，共7例患者)32％)发生疾病复发：2例仅局部复发，2例仅区域复发，1例发生局部和远处复发，1发生局部、区域和远处复发，1例发生区域和远处复发。无患者在第一次复发时出现远处复发。截至最后一次随访，这7例复发患者中有3例仍然存活。患者5年无病(原发性、复发性或新发性肺癌)生存率(rate of freedom from any lung cancer)为57％(95％CI：34％, 81％)(图F)。

局部与区域复发

4例(18％)患者分别在治疗后18、18、28和45个月发生局部复发(中位时间23个月，范围为18~45个月)。其中2例患者肿瘤仅在射野外复发，另2例患者肿瘤在射野外复发并出现卫星结节；4例患者中，2例患者在治疗前放置了用于图像引导的基准点，另外2例则未放置；4例患者中，2例患者的内靶体积(iGTV)外扩6 mm为内靶区(ITV)；摆位和治疗期间，4例患者肿瘤最大运动幅度分别为0.4 cm，0.6 cm，1.4 cm和6 cm；其中2例患者使用光子SBRT进行了再治疗，并在治疗完成后都存活了18个月，其中1例患者至今仍存活。1例患者在检测到复发后接受了系统性治疗，并且在开始治疗后2个月仍存活。1例患者接受了常规的60 GyRBE质子治疗，并在因与肿瘤无关的心脏病去世前存活了10个月。

3例(14％)患者首次复发时出现区域复发(纵隔腺病，mediastinal adenopathy)。治疗完成后区域复发的中位时间为20个月(范围12~42个月)。

新的原发性肿瘤

共4例患者在随访期间出现了新的原发性肿瘤。患者均接受了SBRT治疗这些新发病变。2例患者分别在治疗后18和36个月死亡，另2例患者则在7和38个月依然存活。

剂量学

计划靶区(PTV)中位体积为59.7 cm³(范围为31.5~211 cm³)。食管、心脏、非靶区肺部、脊髓、同侧近端支气管树和胸壁的照射剂量均非常低。

结论

图像引导低分次大分割质子治疗早期NSCLC可获得良好的局部控制和长期生存情况，且毒性反应较低。但局部淋巴结和远处复发仍是问题。(质子中国编译报道)

参考文献

Kharod SM, Nichols RC, Henderson RH, et al. Image-Guided Hypofractionated Proton Therapy in Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 2 Study. Int J Part Ther. 2020;7(2):1-10. Published 2020 Nov 6. doi:10.14338/IJPT-20-00013.1.