地诺单抗地舒单抗说明书安加维xgeva狄诺塞麦说明书

地诺单抗（denosumab,又称AMC-162，商品名XGeva国内商品名安加维 名称地舒单抗，馊“林小森跑腿儿”）是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB受体活化因子配（receptor activator of NF-kB ligand, RANKL）,抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。2010年5月28日，欧盟委员会批准本品用于绝经后妇女骨质疏松症和前列腺癌患者激素抑制相关骨丢失的治疗，还用于目前其他治疗方法无效或不能耐受的患者，以降低患者骨折的风险。本品首次在欧盟27个成员国以及挪威、冰岛、列支敦士登获得批准。同年6月，本品获得FDA批准上市。国内于2019年上市，商品名安加维，地舒单抗

性状

本品是一种人源化 IgG2 单克隆抗体， 通过遗传工程由哺乳动物( 中国仓鼠卵巢) 细胞中产生，分子式为 C6404 H9908 N1724 O2004 S50， 相对分子质量约为 147 000。

药理作用

本品是首个获批的特异性靶向 RANK 配体的单克隆抗体。RANK 配体是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜或可溶性的蛋白。人类 RANKL 的 mRNA 主要在骨骼、 骨髓以及淋巴组织中，在骨骼中的主要作用为刺激破骨细胞的分化和活性，抑制破骨细胞的凋亡。破骨细胞负责骨的再吸收，破骨细胞前体在分化为成熟破骨细胞的过程 中必须有低水平巨噬细胞集落刺激因子和RANKL 的存在。本品与 RANKL 有很高的亲和力，阻止 RANK 配体活化破骨细胞表面的 RANK， 抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建，降低绝经后骨质疏松症妇女椎骨、 非椎骨和髋骨骨折的发生率。

本品对骨重建的作用可通过测定一些骨更新标记物( bone turnover marks，BTMs) 来评估， 如骨吸收的标记物 N-端肽( N-telopeptide， NTX) 、 骨形成标记物骨特异性碱性磷酸酶( bone-specific alkaline phosphatase， BSAP) 等。一项在健康绝经后妇女中进行的Ⅰ期临床研究显示， 给药后 d 2 即可观察到晨尿中 NTX 水平呈剂量依赖性下降， 这种下降可持续6 个月，最大降幅与基线相比可达 84% 。这种效应为可逆性的， 当血清地诺单抗水平消失， 可见 NTX水平重新上升， 这反映其对骨重建作用的可逆性。随着继续治疗，这些效应将持续一个新的周期。

临床评价

FDA 批准本品用于绝经后有高危骨折风险的骨质疏松症妇女， 有助于降低绝经后骨质疏松症妇女椎骨、 非椎骨和髋骨骨折的发生率。本品还用于目前其他治疗方法无效或不能耐受的患者， 以降低患者骨折的风险。

一项随机、 安慰剂对照的Ⅱ期临床试验评估本品治疗绝经后妇女骨质疏松症的有效性和安全性。患者随机分为 7 个本品治疗组[ 每组 41 ～ 54 例受试者，分别皮下注射本品 6，14，30 mg( 均为每 3 个月 1次) 、 14，60，100 或 210 mg( 均为每 6 个月 1 次) ]，阳性对照组( 口服阿伦膦酸钠 70 mg， 每周 1 次) 以及安慰剂组。主要评价指标为治疗后患者脊椎骨骨矿物质密度( bone mineral density，BMD) 与基线水平的变化情况。结果显示，12 个月后与基线水平相比治疗组患者的脊椎骨 BMD 增加了 3．0% ～ 6．7% ， 对照组增加了 4．6% ， 而安慰剂组则下降了 0．8%( P < 0．001) 。24 个月后治疗组患者的脊椎骨BMD 增加了 4．13% ～ 8．89% ， 而安慰剂组下降了1．18% 。治疗组髋骨、 桡骨远侧 1 /3 段的 BMD 与安慰剂相比也可见显著性增加。在此期间， 不同小组间患者的耐受性、 BTM 水平和不良反应发生率之间无显著性差异。在 7 个治疗组中，60 mg( 每 6个月 1 次) 组在安全性和有效性方面有一个比较理想的平衡点，以后继续按此剂量进行Ⅲ期临床。

一项为期 3 年的随机、 双盲、 安慰剂对照Ⅲ期临床试验 FREEDOM( Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) 评价了本品治疗绝经后妇女骨质疏松症的有效性和安全性。患者被随机分组: 治疗组( 本品 60 mg 皮下注射， 每 6 个月 1 次，n = 3 902) 或安慰剂( n = 3 906) 。主要评价指标为 3 年期间新发脊椎骨折的发生率，次要指标包括观察期间髋部骨折和非脊椎骨折的发生率和首次骨折发生的时间。受试者年龄在 60 ～90 岁之间，平均年龄 72．3 岁， 脊椎或总髋部 T-score基础值为 － 4．0 ～ － 2．5 之间( 平均值为 － 2．8) ， 约23% 的受试者进入本试验前有过至少 1 次骨折史。所有患者同时每天补充元素钙 1 000 mg 和维生素 D 400 ～ 800 IU。结果显示， 与安慰剂组相比， 治疗组的新发脊椎骨折发生率降低了 68% ( 治疗组为2. 3% ，安慰剂组为 7．2% ， P < 0．000 1) ， 髋部骨折发生率相对降低了 40% ( 治疗组为 0．7% ，安慰剂组为 1．2% ，P = 0．036) ， 非脊椎骨折的发生率相对降低了 20% ( 治疗组为 6．5% ，安慰剂组为 8．0% ， P =0．011) 。

另一项随机、 安慰剂对照的 Ⅲ 期临床试验DEFEND( Denosumab Fortifies Bone Density)评价本品在预防绝经后妇女骨质疏松症发生方面的作用。受试者平均年龄 59．4 岁， 脊椎骨 T-scores 在－ 1．0 ～ － 2．5 之间( 平均值为 － 1．61) ， 随机分为治疗组( 本品 60 mg 皮下注射，每 6 个月 1 次，n = 166)或安慰剂组( n = 166) ， 所有患者每天均补充元素钙1 000 mg，并且通过受试者血浆 25-羟基维生素 D 的水平决定是否需要补充维生素 D。主要评价指标为经双能量 X 射线吸收测定术( Dual Energy X-ray Absorptionmetry，DXA) 测定的脊椎骨 BMD 较基线水平的变化情况。结果显示，24 个月后， 与安慰剂相比，本品显著增加了脊椎骨的 BMD 值( 治疗组增加了6．5% ，而安慰剂组则减少了 0．6% ) 。此外， 治疗组的髋骨、 桡骨远端等所有受检测部位的 BMD 值均显著增加。同时，骨吸收和形成的标志物则有显著性降低。观察期间治疗组总的不良反应发生率与安慰剂组相似。

一项为期 1 年、 双盲、 随机对照Ⅲ期临床试验DECIDE( Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus alEndronate) 比较了本品和阿伦膦酸钠的有效性和安全性， 共有 1 189 例绝经后妇女入组， 入组患者腰椎骨 T-score 平均基线值为 － 2．6，平均年龄为 64 岁。患者随机分组: 治疗组( 本品 60 mg 皮下注射， 每 6 个月 1 次， n = 594) ， 对照组( 口服阿伦膦酸钠 70 mg， 每 6 个月 1 次， n =595) 。所有受试者每天补充元素钙 500 mg， 并根据血浆 25-羟基维生素 D 水平调整维生素 D 的剂量。12 个月后可以观察到在所有检测位点( 髋骨、 脊椎骨、 股骨颈、 粗隆和桡骨远侧 1 /3 段) ， 两组的 BMD均有增加， 但治疗组均比对照组增加值更显著( 主要终点总髋部的 BMD 分别增加 3．5 和 2．6， P <0. 000 1) 。两组之间的不良反应发生率相似。对患者进行的问卷调查显示， 大部分患者( 77% ) 更愿意接受每年两次皮下注射本品的治疗。

安全性评价

一项纳入 7 808 例患者为期 3 年的多中心、 随机、 双盲、 安慰剂对照Ⅲ期临床试验评价了本品的安全性。治疗组和安慰剂组所有原因的死亡率分别为 1．8% ( n = 70) 和 2．3% ( n = 90) ; 治疗组和安慰剂组非致命的严重不良反应事件发生率分别为25．0% 和 24．2% ; 治疗组和安慰剂组中分别有2.4% 和 2．1% 患者因不良事件而退出试验。临床试验中报道的最常见不良反应是背痛( 发生率为34. 7% ) 、 四肢疼痛( 11．7% ) 、 肌肉骨骼疼痛( 7.6% ) 、高胆固醇血症( 7．2% ) 和膀胱炎( 5．9% ) ， 最常见导致停药的不良反应是乳腺癌、 背痛和便秘。其他常见的不良反应还包括: 贫血( 3．3% ) 、 心绞痛( 2.6% ) 、心房颤动( 2．0% ) 、 眩晕( 5．0% ) 、 腹痛( 3．3% ) 、 胀气( 2．2% ) 、 胃食管返流病 ( 2．1% ) 、 周围性水肿( 4. 9% ) 、 虚弱( 2．3% ) 、 上呼吸道感染( 4．9% ) 、 肺炎( 3．9% ) 、 咽炎( 2．3% ) 、 带状疱疹( 2．0% ) 、 脊柱骨关节炎 ( 2．1% ) 、 坐骨神经痛 ( 4．6% ) 、 失眠( 3.2% ) 、 皮疹( 2．5% ) 、 瘙痒( 2．2% ) 。