1、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？
【答】在不考虑产品理化质量稳定性情况下，理论上述两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
2、10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？
【答】同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
3、同品种按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
【答】从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
4、决策树中残存概率法是否亦优先选择121℃的温度条件？
【答】不一定，要根据产品的稳定性确定，如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概率法时，可能比较低温度，更长时间的灭菌条件对产品更有利。如果产品不能耐受121℃的高温，则可以降低温度，并保证微生物的残存概率小于10-6。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？
【答】实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。对国外上市的粉针剂，国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究，如主药确系对热、对水分不稳定，则可以采用与国外相同的粉针剂；如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。
6、对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），应该直接进行无菌生产工艺的验证。
【答】对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），首先应对采用的无菌工艺进行研究，是采用除菌过滤 无菌生产工艺，还是采用无菌组装工艺；然后再对无菌工艺进行验证。
7、是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证？
【答】药品注册管理办法规定，申请人在申报“药品注册申请表”后，经药品审评中心审评符合规定的，通知申请人向药品认证管理中心申请生产现场检查，现场检查目的是确认核定生产工艺的可行性，同时抽取1批样品，并规定样品的生产应当符合GMP要求。由此可见，申报产品注册时，应对用于正式上市产品生产的工艺有足够的认识。这种认识是建立在产品和工艺开发，扩产、设备和系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。验证批的目的是要证明在规定的工艺参数的范围内，工艺过程能始终生产出合格的产品来。因此，在进行验证批生产前，应已充分了解并能控制工艺中各种关键的可变因素。
8、在进行灭菌工艺验证时，一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边，这两者之间的温度差异有什么要求？是否应按校样标准，只允许±0.5℃的偏差？
【答】灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据，然后对存在的偏差作修正；验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头；验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正，以便正常使用时达到较为准确的温度值。
注：目前没有找到“只允许±0.5℃的偏差”的说法。
9、在同一条大容量注射剂生产线上，如果有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如250ml,100ml）以及不同灭菌参数产品（比如灭菌温度和时间不同）的灭菌，那么在进行验证和再验证的过程中，如何进行热分布以及热穿透的验证设计？是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证？
【答】一般来说，各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。不同规格混合装载的灭菌，除非能够确认很多的相关内容，否则不推荐应用。
10、在对湿热灭菌器进行验证或再验证过程中，进行热分布、热穿透的验证时，如果柜内设置12个或16个热电偶进行温度测试时，找到的冷点在3次验证中可能不同，如果出现这种情况该如何处理？
【答】一般来说，空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围，否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。对于装载热穿透，大容量注射剂（LVP，>100ml）冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部，但需要验证确认。冷点的定位在小容量注射剂中并不典型，因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。还有，容器的方向也会影响冷点的位置，当容器旋转或翻转时，可能不存在可辨别的冷点。如果装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷点仍然无法重现，则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。
11、满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同？
【答】两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况，还不能反映产品内的温度和热效益的情况，还不能直接反映产品的灭菌效果。但腔室情况显然会影响产品内的情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数，尽可能地揭示客观情况。前道试验的结果为后道试验提供信息。
12、满载热分布试验是用空瓶进行还是用装注射用水的输液瓶进行
【答】满载热分布试验是用模拟样品进行。
13、如验证时的装载方式为半载或满载，在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证？
【答】对于处于满载和半载之间的装载方式，建议使用模拟产品填充使其达到满载，从而确保生产时的装载方式与验证时一致。
14、热穿透试验怎么做？
【答】热穿透试验的目的是确定灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在预定的灭菌程序中获得充分的无菌保证值，即菌种残余量≤10-6及各检测点温度与灭菌室内平均温度的差值≤2.5℃。对于可能影响灭菌效果的操作情况的变更应做相应的验证，确认操作方法。例如：当在每个灭菌盘上增加不锈钢盖后，实际产品（溶液）内部的升温时间要比不加盖时慢2分钟，因此要在灭菌程序设定时增加2分钟的时间。热电偶的放置与满载热分布试验规程一致，将标准热电偶放在灭菌溶液中心部位。
15、热穿透试验中的模拟样品是什么概念，是指实验室小批量样品吗？
【答】热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品，不是实验室小批量样品。
16、灭菌前微生物污染水平的测定方法？
【答】滤膜过滤法是最常用的方法，使用前应通过验证。
17、对于选择残存概率法最终灭菌的产品，如果灭菌前每批检测微生物限度，而微生物限度检测时间为72小时，而实际连续生产的生产周期远远短于72小时，其检测结果仅是对灭菌后产品无菌保证水平的参考吗？
【答】显然灭菌前微生物含量检查的结果远远滞后于生产过程，其目的不是用于对当批产品的中间控制。该检查的意义主要有两项：第一，用于评价该批产品的无菌保证水平；第二，长期积累了多批灭菌前微生物含量的数据后，可以对生产系统在灭菌前的各工艺步骤的微生物污染状况作整体的评估，从而指示该生产体系是否有效地将微生物污染控制在很好的水平，是否需要进行改进等。
18、过度杀灭法是否确定不需进行微生物挑战试验？
【答】过度杀灭法的内涵是产品中的微生物下降12个对数，微生物挑战试验是证明微生物的残存概率不大于10-6，故过度杀灭法可以不进行微生物挑战试验。
19、最终灭菌产品是否每个申请注册的品种都要单独进行设备验证？是否可以只进行一次设备验证，其它品种可以通用？设备验证资料是否可不附在品种验证资料中，只作为存档备查？
【答】最终灭菌产品不一定每个申请注册的品种都要单独进行设备验证，如果注册品种采用相同的或更低的灭菌条件，可以只进行较高温度灭菌条件下的设备验证；针对品种灭菌条件的设备验证资料也应附在品种的验证资料中。
20、培养基灌装试验中，培养基灭菌后、灌装前，再经滤膜除菌过滤，以观察滤器在消毒安装过程中的无菌效果，是否可行？
【答】培养基灌装试验是对包括无菌过滤在内的所有步骤的无菌性保证程度的考察，推荐配制培养基后直接用于无菌过滤及随后的灌装过程，实际操作中要注意防止不溶性颗粒堵塞滤器。
21、培养基灌装试验年度再验证每年两次，每次几批？
【答】对于某个产品的年度再验证，通常的做法是每年进行两次培养基灌装试验，每次一批。
22、在采用微生物浸泡法进行容器密封性验证时，为什么要事先去除铝盖，请问除去铝盖后，是不是只剩胶塞，那么在试验过程中会不会发生药液泄露而影响验证结果？
【答】去除铝盖是为了造成一个更为严格的条件，讲课中以冻干粉针剂为例，通常容器内有较高的真空，不会造成漏液，试验者可根据自己产品的特点判断去除铝盖是否适用。
23、密封性验证中，如铝桶的验证，用培养基验证无法观察结果，是否有其他方法？
【答】对于无菌原料的容器，建议尝试物理的方法，如盐水渗入法。
24、密封性验证一般每次取样量是多少，再验证的周期是多少？
【答】可以从压盖线上从开始、中间、结束各取至少10瓶进行试验，起始验证应考察有效期内不同时间的密闭性，再验证一般一年可进行一次。
25、验证指南中对大输液产品的密封性验证有相关的要求，但对分装及冻干产品无要求，是否不需进行密封性验证？
【答】对大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂均应进行容器密封性验证。
26、容器密封性测试是否在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须完成？
【答】容器密封性测试在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须进行。但采用的方法不尽相同，安瓿一般采用物理测试方法，西林瓶则采用物理和微生物学检测方法。
27、请问如何建立警戒限或纠偏限？有无相关的计算公式或技术要求？
【答】应根据历史的数据，结合不同洁净区域的标准制订。如采用数理统计的方法，一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度，加上3倍的标准差作为行动限度，限度设定以后，应定期回顾评价，如每年一次。
28、无菌检查不合格时，如有真菌不合格的情况，可能有哪些原因？最有可能的原因是什么？
【答】无菌检查出现不合格时，应首先进行无菌试验过程的调查，考虑的因素可包括培养基、试验器材、试验环境、人员操作等，并结合当批产品生产的环境监测结果作出综合的分析判断。
29、冻干机的湿热灭菌怎么进行？臭氧或甲醛熏蒸不行吗？
【答】如果冻干机带有在线灭菌系统的，就可以在每次冻干结束后对冷冻干燥腔室进行湿热灭菌。如果采用臭氧或甲醛熏蒸，应证明这两种方法能达到灭菌的要求，而且其残留量不会对产品质量有不利影响，也不会影响到产品的安全性。此外，采用臭氧有可能加速设备的老化，而采用甲醛熏蒸时，应考虑甲醛的残留以及对人体健康的影响。
30、请问，可靠的除热原方法有哪些？一般情况下，采用哪种除热原方法较好？
【答】活性炭吸附、超滤等方法都对除热源有效果。效果取决于实际条件和产品特性，应通过试验比较、确定。
31、大输液产品现采用残存概率法，以后是否要提高到过度杀灭法？残存概率法是否每批样品都要对灭菌前药液进行微生物检查，并制定相应的标准进行相应的验证？
【答】大输液产品采用残存概率法，是否要提高到过度杀灭法，主要还是根据主药的性质和企业付出的生产成本，如果大输液产品质量稳定，可以耐受过度杀灭的灭菌条件，最好还是提高到过度杀灭法，这样既不影响产品的质量，同时又降低了生产成本；因为残存概率法要对每批样品灭菌前药液进行微生物监测及控制。
32、在遵循注射剂研发技术指导原则的前提下，创新药申报临床和申报生产阶段对灭菌工艺的验证的要求是否不同？
【答】创新药申报临床和申报生产阶段对灭菌工艺验证的要求是不同的。在申报临床阶段不需进行灭菌工艺验证，但需进行灭菌工艺研究，并在GMP车间试制临床研究用样品，其灭菌工艺应能评价样品可以达到无菌要求；在申报生产时要求进行灭菌工艺验证，提交相应的验证资料。
33、如整个生产系统的无菌验证已通过GMP认证，这部分详细内容是否需体现在注册申报资料中？例如，生产设备、灭菌柜、滤器等验证是否需体现在申报资料中？
【答】生产系统的GMP认证资料，一般不需体现在注册申报资料中。但当生产系统的认证与注册品种同时进行时，则应将这部分资料作为注册申报资料进行申报。也就是说，灭菌工艺验证资料主要是与品种验证有关的内容。
34、申报资料中未提供无菌工艺验证资料，是否一定要在补充资料中体现？粉针剂需要进行哪些验证工作，申报资料必须体现哪几点？
【答】申报资料中未提供无菌工艺验证资料，如果进行了无菌保证工艺验证，可以在提交补充资料时一并提供；粉针剂的验证内容包括：培养基模拟灌装试验、除菌过滤系统适应性试验（过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试），以及容器系统密封性验证等。
35、采用无菌生产工艺的品种，申报临床前的样品，其无菌工艺研发及验证资料是否必须在实际生产设备及环境下进行？
【答】无菌工艺研究应在符合GMP要求的车间中进行，但无菌工艺验证则必须在实际生产设备及环境下进行。
内容来源：一空学药
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