免疫检查点抑制剂疗法
免疫检查点抑制剂已经成为目前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向，也是国内外众多企业竞相角逐的市场。
免疫检查点抑制剂是怎么起效的呢？
起效的原因得从人体强大的免疫系统说起。在天生就肩负着杀死外界敌人和保护机体作用的免疫细胞中，有一类专门负责杀伤癌细胞的被称为T细胞。
免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤，第一步是识别，第二步是消灭。当免疫系统出现问题时，癌症细胞就可能逃脱免疫的杀伤。免疫检查点就是在“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞，但却没啥反应，变成“围观吃瓜警察”。这是因为癌细胞很聪明，它们能给免疫细胞发送各种信号，来抑制免疫细胞的活性。
科学家发现，只要抑制免疫检查点起作用就可以松开拦截，从而激发免疫系统恢复原有的抗癌能力。通俗的说，就是帮助已经识别癌细胞，但处在“吃瓜群众”状态的免疫细胞，重获战斗力。
目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种，按照上市时间，分别是CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂，和PD-L1抑制剂。本文对目前已经上市或者在临床研究的免疫检查点抗体药做一个简单的小结。
免疫检查点药物分为两大类，一类是以PD1为代表的抑制剂，一类是激活剂，激活剂目前还处于临床研究阶段。
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CTLA-4抗体
CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4），又名CD152，由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86（B7-2）和CD80（B7-1）结合。
CTLA-4的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞（Treg）。CTLA-4能够中止激活的T细胞的反应（TCR）以及介导Treg的抑制功能。
目前的研究表明CTLA-4抑制T细胞的反应主要是通过两种途径
一是通过与CD28竞争性的结合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞内结构域部分从而降低TCR和CD28的信号。
另一种是降低CD80和CD86在抗原呈递细胞（APC）的表达水平或者通过转胞吞作用将它们从APC移除，这样就减少了CD28参与进行T细胞激活。
此外，CTLA-4还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达，从而导致TCR的抑制。CTLA-4抗体通过结合CTLA-4来减少Treg，激活TCR。
通俗的说，CTLA-4负责树突状细胞和T细胞之间的联结。
目前获批上市的CTLA-4抗体只有BMS的Ipilimumab（商品名Yervoy，2011年获FDA批准用于治疗黑色素瘤）。Tremelimumab最早由Pfizer开发，目前是Medimmune在研究，不过由于临床表现不佳，并没有获批治疗任何癌症。
CTLA-4抗体的作用机制
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PD-1抗体/PD-L1抗体
PD-1（Programmed death-1）是表达在T细胞表面的另一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，为CD28超家族成员，其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。PD-1有两个配体，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC）。
PD-L1比PD-L2表达更为广谱，主要在造血和非造血细胞（包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等）中，由促炎症细胞因子诱导表达。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。这两个配体与PD-1的结合会导致PD-1的胞内结构域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，从而减少TCR信号通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因子的生成，因此PD-1通路的抑制会加速和加强自身免疫。
通俗的说，PD-1/PD-L1负责T细胞和肿瘤细胞之间的联结。
PD-1/PD-L1抗体的作用机制
CTLA-4与PD-1/PD-L1抗体的作用机制
目前批准上市的PD-1抗体有默克（Merck）的Pembrolizumab、百时美施贵宝（BMS）的Nivolumab。批准上市的PD-L1抗体目前有罗氏/基因泰克的Atezolizumab、阿斯利康的Durvalumab和EMDserono/Pfizer的Avelumab。其他在临床研究的包括BMS的BMS936559，国产PD-1抗体恒瑞SHR-1210，百济神州的BGB-A317，泰州君实的JS001。
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LAG-3抗体
LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3）（CD223）和CD4是同源蛋白，但是以更高的亲和力与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（MHCⅡ）结合，主要表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK）和浆细胞样树突状细胞，并负调控T细胞功能。
研究表明LAG-3选择性地上调Treg表面的CD4，因此LAG-3抗体在体内可降低Treg活性，抑制或敲除LAG-3会解除Treg对T细胞的抑制功能。另外，在缺少CD4+T细胞的情况下，LAG-3抗体能够增加CD8+T细胞的功能。T细胞失能或者耗竭时会表达多种免疫检查点分子，在慢性感染模型及自身抗原识别模型中LAG-3和PD-1通常都有共表达现象。协调抑制LAG-3及PD-1能够增强免疫应答，因此目前关于LAG-3抗体的临床试验都是单独或者与PD-1联用来观察效果。
目前主要有以下几家公司进行LAG-3的临床试验：BMS的BMS986016，Regeneron/Sanofi合作的REGN3767，Novartis的LAG525。
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TIM-3（T cell immunoglobulin-3）抗体
TIM-3是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞、Treg细胞、先天免疫细胞（树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞）表面表达。TIM-3有多种配体。和其他免疫检查点分子不同的是，TIM-3并非在所有T细胞激活后得以上调，仅在CD4+辅助 T 细胞 1（Th1）和 CD8+细胞毒性 T 细胞中上调，参与协同抑制作用。在由其配体激活后，TIM-3 会抑制效应 T 细胞的活性，并引起外周耐受。TIM-3 对 T 细胞在肿瘤中的损耗起着关键作用。TIM-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物的T细胞中高表达。在独立实验中，当抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。
目前在临床试验的TIM-3抗体仅查到Tesaro的TSR-022（用于单独或者和PD-1抗体联用治疗晚期或转移性实体瘤）和诺华的MBG-453（用于单独或者和PD-1抗体PDR001联用治疗晚期恶性肿瘤）。
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TIGIT抗体
TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain protein）是含Ig及ITIM结构域的T细胞和NK细胞共有的抑制性受体，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段。TIGIT和CD226竞争结合配体CD155和CD113。体外阻断TIGIT后能增强NK和T细胞的活化水平，并且也能增加细胞因子的分泌；不同小鼠肿瘤模型中，TIGIT在NK和T细胞上表达显著上调。
目前在临床研究的TIGIT抗体主要是Genentech的MTIG7192A，单独或者和PD-L1抗体Atezolizumab联用治疗晚期或者转移性肿瘤。
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VISTA抗体
VISTA（V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation）属于免疫球蛋白家族，胞外结构域和PD-L1同源。人源的VISTA主要表达在CD4+细胞、CD8+T细胞、CD11b+ 亚群的单核细胞、淋巴细胞、骨髓细胞、树突细胞亚群和中性粒细胞。目前VISTA的细胞表面受体尚不清楚。VISTA对于抗原呈递细胞和T细胞有抑制作用。
目前在临床阶段的VISTA抗体是强生的JNJ-61610588。
其它免疫疗法
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溶瘤病毒
自然界存在着一些特殊的病毒，能够选择性地攻击癌细胞，在癌细胞内大量繁殖、裂解癌细胞同时激活人体自身的免疫系统，一起杀灭肿瘤组织；同时对正常细胞的影响相对较小。癌细胞在人体内不受控制地生长，就能杀死人类；病毒在癌细胞内繁衍生息，就能杀死癌细胞—这种“以毒攻毒”的抗癌思路，一直备受科学家的关注。
溶瘤病毒是指一大类能选择性裂解癌细胞的病毒：
它一方面能直接感染并杀死癌细胞，释放抗原；
另一方面还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。
病毒疗法的风险在于剂量控制。太少病毒可能没用，太多病毒会引起很强的免疫反应，有使人致死的风险。安全性对于溶瘤病毒而言太重要了。
在治疗过程当中，虽然溶瘤病毒主要在肿瘤细胞内复制，在正常细胞里的复制能力非常弱，但也要考虑在正常细胞里复制带来的不安全因素。此外，当我们有了第一代溶瘤病毒，接下来的挑战很快就是，能不能在保证溶瘤病毒安全性的前提下来提高病毒的复制能力，这就需要对溶瘤病毒进行合理的改造。
目前的溶瘤病毒的给药方式是瘤内注射，而不是静脉注射。因为对病人来讲，药物安全性要好，副作用要小，瘤内注射的特点是部位精准而且副作用更小，对实体肿瘤来讲，比静脉注射系统给药的方式更好。对于广泛转移的肿瘤比如血液肿瘤来说系统给药是非常重要的，所以未来也需要发展系统给药的方式，不一样的肿瘤类型采取不一样的方法。
系统给药（静脉注射）的方式最大的挑战是用量的准确控制。因为溶瘤病毒主要在肿瘤细胞里生长，静脉注射也会将溶瘤病毒注入正常细胞里，这样的话病毒会被稀释，达不到要求的浓度。所以还有一个发展方向是研究靶向溶瘤病毒（改造后的病毒只会进入癌细胞里面而不会进入正常细胞），前一代的溶瘤病毒可以进入正常细胞而不复制，靶向溶瘤病毒是只到肿瘤细胞，正常细胞它完全不进去。
2015年FDA批准了安进公司的溶瘤病毒产品T-VEC上市，针对的是首次手术后复发的黑色素瘤患者，成为首个获批上市的溶瘤病毒疗法。这是一种经过基因改造的疱疹病毒，大规模临床试验证实能大幅度延长晚期恶性黑色素瘤患者的生存时间。
2016年，杜克大学的Dr. Matthias Gromeier开发的利用基因工程改造过的脊髓灰质炎病毒治疗恶性胶质瘤的疗法获得了FDA的突破性疗法认证。2005年，中国药品监督管理局（CFDA）曾批准一种溶瘤腺病毒H101在国内上市，用于治疗头颈部癌症。然而，该药品并未获得欧美国家的认可。
溶瘤病毒作用机制示意图
溶瘤病毒的发展趋势是变得更加强大，科学家不仅改造溶瘤病毒本身，更希望免疫刺激因子或免疫检测点的阻断跟溶瘤病毒联合使用，增强疗效。另一个挑战是，目前溶瘤病毒只是瘤内注射，能不能通过静脉注射，是未来关注和发展的热点。越来越多迹象表明：联合用药一定比单个用药效果更好。在联合用药过程中选择什么药物联合，联合比例怎样，不良反应该如何平衡。
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肿瘤疫苗
疫苗，大家都听说过，麻风腮、百白破、糖丸等，这都是小孩子的事；乙肝疫苗可以预防肝癌、人类乳头瘤疫苗可以预防宫颈癌，这也是大多数人了解的东西。
肿瘤疫苗分为两类
一类是预防由病毒感染引起的肿瘤，例如HPV疫苗，是给健康人群预防准备的。
另一类是治疗性疫苗，包括T-VEC以及Provenge，是给已经得了癌症的病人用的疫苗。
治疗性肿瘤疫苗是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。和流感疫苗一样，癌症疫苗的作用是提醒免疫系统监视危险的入侵者，但是它不是让免疫系统做好对潜在病原体的攻击准备，而是帮助关键免疫细胞识别已经存在于体内的独特的癌细胞。
科学家尝试通过多种手段，如灭活的癌细胞、癌细胞特有的蛋白质、被癌细胞在体外激活的树突状细胞等，来刺激人体的免疫系统，希望它们不再“沉睡”，起来奋勇杀癌。然而，肿瘤都已经长那么大了，癌细胞都已经身经百战、狡兔三窟、诡计多端了，单凭一个疫苗，要想干掉它们，谈何容易。
因此，二三十年过去了，至今仍没有一个特别成功的治疗性肿瘤疫苗出现。唯一的例外是Provenge。该药是Valeant旗下Dendreon公司的首个也是唯一一个上市产品，也是FDA首个也是目前唯一一个批准上市的治疗性癌症疫苗，开创了肿瘤免疫疗法的新时代。Provenge凭借总生存期（OS）相比对照组延长4.1个月的获益在2010年4月获得FDA批准用于去势失败的晚期前列腺癌（mCRPC）。然而，由于疗效有限且研发这个产品的公司经营不善，目前已基本停产。公司几经转手，目前已经被一家中国公司三胞集团收购。
迄今为止，疫苗还没有在肺癌中表现出显著的疗效，大量的肺癌疫苗临床试验还在进行之中。古巴第二代肺癌疫苗Vaxira就是最近国内热炒的一种疫苗。Vaxira是古巴哈瓦那分子免疫中心研发的一种治疗型非小细胞肺癌（NSCLC）疫苗，该药物在古巴、秘鲁、哥伦毕业、委内瑞拉等国上市，用于晚期NSCLC经一线标准治疗至少稳定疗效后的维持治疗。FDA在2016年秋批准三期临床试验在美国进行。
总的看来，前几年该领域处于颓势，近两年由于免疫检查点抑制剂的成功以及多种其他类型的肿瘤免疫疗法的兴起，联合用药的可能性使得治疗性肿瘤疫苗领域有复苏的趋势。
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