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郑大一附院东院区呼吸内三科。
以下将分别从隐球菌形态学及其对毒力的影响、隐球菌毒力因子、隐球菌形态适应以及隐球菌“交流”予以介绍:
人体呼吸入新生隐球菌后,肺组织的肺泡巨噬细胞和树突状细胞是真菌面临的第一次免疫挑战。然而,隐球菌特别适于在吞噬细胞内存活和复制。真菌的这一生存特性可能是从与土壤变形虫的长期相互作用发展而来的偶然性状。被吞噬细胞吞噬的微生物通常在经过一系列处理后被破坏,这会使得吞噬体越来越难以生存,这一系列作用就是吞噬体成熟的过程。
然而,新生隐球菌被认为能够巧妙地调节这种成熟过程,中和吞噬体,使其能在细胞内增殖。目前尚不知道这种调制所涉及的机制。尽管如此,隐球菌在巨噬细胞中存活的能力对感染的严重性具有主要影响。例如,巨噬细胞减少可以降低小鼠的血脑屏障侵袭和死亡率。
此外,已有研究显示荚膜大小和隐球菌被吞噬的能力与斑马鱼和人类的感染有关,这一结果支持巨噬细胞被真菌用作一种特洛伊木马以辅助真菌从肺传播到中枢神经系统的假说。这一模型的证据正在增长,并且可能有助于活体成像的进步和联合成像技术的实现。鉴于明确新生隐球菌与巨噬细胞相互作用的重要性,最近已经开展工作筛选新生隐球菌的突变体库以揭示影响这种相互作用的成分。
隐球菌在宿主内生存需要一系列毒力因子。既往研究已经很好描述了多糖荚膜,脲酶,黑色素和磷脂酶B1的作用。
此外,近年来已经确定了几个其他的隐球菌毒力因子,比如可帮助宿主内隐球菌清除微量营养素的锌转运蛋白Zip 1(隐球菌在小鼠内毒力和在小鼠巨噬细胞内存活所必需),肌醇多磷酸激酶Kcs1(负责从IP6产生IP7和肌醇焦磷酸,隐球菌致病性所需);此外,毒力因子还包括介导抵抗宿主应激的Cch1-Mid1钙通道(调节抗氧化应激的膜高亲和力),Usv101(已被描述为发病机理的主要调节因子,因为它调节黑色素生成,荚膜生成和荚膜脱落)。
另外,其他毒力因子有隐球菌细胞表面(隐球菌毒力决定簇),壳聚糖修饰(壳聚糖是壳多糖修饰物,可使新生隐球菌无毒)。
关于隐球菌形态适应,文章认为隐球菌在宿主中通常作为酵母细胞被发现,但根据环境条件不同隐球菌存在多种形态类型, 形态转变对其存活可能很重要。目前已发现梨形细胞,假菌丝,菌丝,Titan细胞,酵母细胞是公认的隐球菌形态。致病性形态为Titan细胞和酵母细胞,主要是酵母细胞。
我们对微生物学认识的最引人注目的最新变化之一是揭示了微生物之间相互沟通交流的许多复杂方式,有时跨越物种甚至领域。
胞外囊泡
有关微生物学中胞外囊泡(EV)的研究正方兴未艾。EV被忽视多年,但现在我们知道来自生命的所有领域的微生物能够产生携带生物活性货物的EV。正是这种货物和目的地是如此有趣:其运输工具是什么,其运输的目的地是其他微生物,宿主细胞,还是两者都有?新型隐球菌体内,EV已被发现包含荚膜组分酸性多醣(GXM),许多毒力相关蛋白,包括漆酶和脲酶,还有真菌DNA。隐球菌EV已显示对宿主细胞有影响,导致Th1或Th2细胞因子反应。此外,EV还可增强隐球菌对中枢神经系统的侵袭性。
群体感应
细胞与细胞之间交流的现象,可通过分泌的信号分子来进行细胞密度调整表型。在2007年,有研究小组发现了包含11个氨基酸的肽在隐球菌培养上清液中能够恢复不能在低浓度水平生长的突变体生长。
协同感染
实验室通常集中于单个微生物来研究,但自然感染过程中通常是多种病原体协同作用,这提高了认识竞争、拮抗或协同交流的前景。组织荚膜胞浆菌和新生隐球菌是真菌感染,均具有具有肺和散布阶段,并且在地理重叠区域的土壤和鸟排泄物中都有发现。虽然协同感染的发病率尚属未知,但可能被低估。在小鼠中,组织荚膜胞浆菌和新型隐球菌协同感染相比单一病原体感染可导致死亡率增加,这一效应取决于隐球菌荚膜。
上述介绍的多种与隐球菌在宿主内生存、增殖的新进展、新发现对开发新的治疗方法起着至关重要的作用。随着基础分子微生物学和免疫学的最新进展,在理解隐球菌毒力方面有望快速取得突破认识。在微生物相互作用的背景下,拓展这些发现提供了阻碍这种破坏性疾病的新机会。
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