热性感染相关性癫痫综合征诊治要点

临床表现

　　本病的发病年龄1~17岁，平均为6~10岁，多见于学龄儿童，男孩多于女孩，未见与季节相关的报道。本病通常以发热为首发症状，多为39℃以上高热，可伴头痛、嗜睡、肌痛、皮疹、上呼吸道感染及胃肠炎症状等。呼吸道感染占59%。在非特异性发热后数天到2周内（平均4~5 d）出现抽搐，进而快速进入癫痫持续状态或发作频率很高（高达每天几十次，甚至上百次）；部分患儿首次发作即表现为癫痫持续状态。首次惊厥发生时，部分患儿仍发热。

　　本病的病程大多为双相性，包括急性期和慢性期。急性期的发作类型大多为简单或复杂部分性发作，伴或不伴继发全面性发作。少数有特殊症状，即面部或颊周肌阵挛。惊厥表现为头和眼偏向一侧，咀嚼动作，口角抽动，流涎，时有面部肌阵挛，单侧上肢或下肢抽动，有时可发展为双侧阵挛。特点是高频率发作，抽搐频率可高达100余次/ d。在抽搐间歇，患儿常常昏迷或嗜睡，对强刺激无反应。

　　急性期通常持续几周或数月，癫痫持续状态逐渐减少，少数患儿停止发作，意识逐步恢复；在癫痫持续状态末次发作后的数周到3个月内，进入慢性期，特征为药物抵抗性局灶性癫痫和严重的认知障碍，表现为片段记忆、言语及额叶功能受损。慢性期发作表现与急性期相似。在本病的演变进程中，不像常见的癫痫源性脑损伤，如单纯疱疹性脑炎、脑外伤、细菌性脑膜炎等存在数月或数年的静止期。

　　由于FIRES的慢性期表现与急性期相同，且无静止期，因此认为急性期可能体现了本病作为一种慢性癫痫综合征的暴发性开始，癫痫发作之前的临床表现可能提示本病需要环境的触发因素如发热或某些不明的感染因素。

诊断标准

　　Howell等2012年提出FIRES的诊断标准：（1）难治性急性发作类似脑炎，需进入重症监护治疗；（2）对脑脊液/血清或其他体液的检测中未发现感染源；（3）若患儿能在急性期中存活，将发展为慢性难治性癫痫，急慢性期之间无静止期；（4）难治性癫痫定义为对2种及以上抗癫痫药物治疗无效，且发作＞1次/月。日本学者认为脑电图对本病的诊断意义难以评估，因为患儿长期使用巴比妥，常出现局灶阵发。

　　鉴别诊断：边缘叶脑炎，主要累及40岁以上的成年人，偶见儿童。亚急性起病，主要表现为短时记忆恶化，认知减退，行为障碍，随后出现惊厥发作。主要累及中颞叶组织，MRI显示T2高信号。大多有特异性抗体如抗电压门控钾离子通道抗体或抗谷氨酸羟色氨酸脱羧酶抗体。而FIRES急性起病，表现为严重的持续的惊厥发作，且缺乏特异性抗体。

　　特发性偏侧惊厥-偏瘫综合征，主要在5个月~4岁起病，多为既往健康幼儿，临床上以偏侧惊厥发作、偏瘫以及以后局灶性癫痫发作为主要特点。也可分为急性期和慢性期。急性期表现为偏侧阵挛性发作，也可扩散至对侧，持续数小时，甚至超过24 h。部分首次惊厥前伴有发热。偏瘫发生在持续惊厥后，为惊厥侧肢体运动障碍；当惊厥从一侧扩散至对侧时，往往最后涉及的肢体出现瘫痪。慢性期即局灶性癫痫发作，常在偏瘫后3年内出现，多伴智力损害。病理提示从额叶到枕叶皮质部分坏死和水肿。影像学检查示半数患儿大脑半球萎缩，部分需外科手术治疗。

　　Rasmussen脑炎，主要在儿童期发病，平均5岁，以难治性局灶性癫痫（伴或不伴部分性癫痫持续状态）后出现进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫、偏盲），智能下降为主要特点，MRI提示局部或一侧半球进行性萎缩（伴或不伴信号或密度异常），脑脊液出现寡克隆带，脑活检示慢性脑炎。

　　另外，还需与病毒性脑炎、急性播散性脑脊髓炎、脑结构畸形及代谢性疾病等鉴别。

治疗

　　目前，本病缺乏明确有效的治疗方案，患儿大多需进入重症监护病房，进行对症支持治疗。

　　抗痫药物 多种抗痫药物均无效，有学者报道最多使用16种抗痫药物，平均5~6种。在急性期，60%患儿常需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导爆发抑制昏迷（burst-suppression coma，BSC），疗程较长。Kramer等尝试包括异丙酚、利多卡因、氯胺酮、维拉帕米、镁、维生素B6、甲酰四氢叶酸、生物素、副醛及右美沙芬等药物，均无效。

　　日本学者发现BSC能很好地终止FIRES发作，而停用BSC后大多出现再次发作。苯巴比妥一方面可能通过降低人和动物的脑血流，在癫痫持续状态时减轻脑水肿，但脑血流改变可能损害脆弱的海马；另一方面，使用巴比妥可能加重发作。由于其不良反应，不少欧洲治疗中心拒绝使用BSC治疗。研究表明，BSC与病死率的上升无关。

　　免疫调节治疗 免疫调节治疗包括激素、免疫球蛋白和血浆置换等。Specchio等报道8例患儿中2例脑脊液检测寡克隆带阳性，在使用3种抗痫药物仍无法控制发作后，反复给予免疫球蛋白2 g/kg静脉滴注，每月1次，疗程共8~9个月，发作减少75%以上。多数学者认为虽然本病的自身免疫机制不能被完全除外，但缺乏免疫调节治疗有效性的证据。血浆置换对本病无效。

　　生酮饮食 生酮饮食治疗的机制可能有：（1）在葡萄糖转运和丙酮酸脱氢酶缺乏时为神经元提供能量；（2）酮体和多不饱和脂肪酸通过增强线粒体呼吸链和ATP的产生，减少活性氧簇的产生，预防神经元丢失。生酮饮食的禁忌证是丙酮酸羟化酶和β氧化的缺乏。目前，由于缺乏对照，且生酮饮食自身不良反应如低血糖、碳水化合物的含量等，生酮饮食的疗效和最佳使用时间尚不确定。

　　迷走神经刺激 Howell等报道了在急性期，用美罗华（抗CD₂₀抗体）和迷走神经刺激治疗，无效；在慢性期用迷走神经刺激治疗2例，发作频率减少30%~40%，住院周期降低，生活质量提高。

　　目前，对本病的认识尚浅，回顾性分析不多，缺乏随机对照研究。今后，希冀在神经分子生物学、基因、遗传代谢等方面，对本病的病因展开深入的研究，为本病的早期预防和诊断治疗提供有利的理论依据；期待未来多中心、大样本的随机对照临床研究，探索诊断标准，寻求有效的临床治疗方法，改善预后。