慢性硬膜下血肿患者的辅助性口服氨甲环酸和钻孔手术后的再手术：使用全国性住院患者数据库的倾向性评分匹配...

氨甲环酸（TXA，止血环酸/传明酸）用于保守治疗慢性硬膜下血肿已有颇长的历史。一支来自日本东京都立墨东病院的研究团队通过分析住院数据库，对TXA在钻孔引流术后应用的疗效进行了回顾性研究，结果于2022年7月22日发表于Journal of Neurosurgery。

doi.org/10.3171/2022.5.JNS22664

慢性硬膜下血肿（CSDH）是指硬膜下腔内的包裹性血液聚集。CSDH经常出现在老年人身上，而且随着老年人口的增长，其发病率在未来还会增加。钻孔引流是CSDH的标准治疗方法，结果普遍良好；然而，有报道称术后复发率高达4%-27%。氨甲环酸（TXA）是一种氨基酸赖氨酸的合成类似物，它通过竞争性地与纤溶酶原和纤溶酶上的赖氨酸受体结合来抑制纤维蛋白溶解和炎症反应。由于纤维蛋白溶解和炎症都被认为在CSDH的发展中起着关键作用，TXA有望促进CSDH的吸收，减少术后复发。既往的研究表明，TXA对血肿的解决是安全和有效的，并能防止术后CSDH的复发。

然而，大多数证据是来自于没有对照组的病例队列。此外，这些研究集中在应用TXA的CSDH保守治疗；因此，TXA作为CSDH手术的辅助治疗的临床有效性仍然未知。

本研究旨在利用一个全国性的住院患者数据库，调查CSDH患者在钻孔手术后使用TXA与是否需要再次手术之间的关系。

   研 究 方 法   

这项观察性研究使用了日本的诊断程序组合（DPC）住院患者数据库。该研究方案得到了东京大学机构审查委员会的批准。由于数据在分析前是匿名的，因此豁免了对患者知情同意的要求。

数据来源

DPC数据库是一个全国性的住院患者数据库，包括行政理赔数据和1200多家参与的急诊医院的出院小结。它包含以下信息：医院类型（教学或非教学；大学附属或非大学附属）、年龄、性别、体重和身高、吸烟史、入院时可转换为Barthel指数的日常生活活动评分、意识水平、诊断（主要诊断、入院时的合并症和入院后出现的并发症）、使用的药物和设备、手术程序、总住院费用和出院状态。诊断和医疗程序分别根据国际疾病分类第十次修订版（ICD-10）和日本医疗程序代码进行了编码。由于诊断代码用于治疗报销，主治医生需要报告诊断的客观证据。DPC数据库先前已得到验证；诊断的特异性超过96%，而诊断的敏感性在50%-80%之间。手术的特异性和敏感性都超过了90%。研究团队通过将DPC数据库与设施信息和2016年医疗机构调查的统计数据联系起来，获得了有关医院类型（大学附属医院与否）的信息。

研究人群

从2010年7月1日至2019年3月31日的DPC数据库中，研究团队纳入了40-90岁以CSDH（ICD-10代码I620和S650）为主要诊断的住院患者，并在入院后2天内（即入院当天或第二天）接受了CSDH的首次钻孔手术（日本手术代码K164-2）。所有符合条件的患者均被随访至再次进行钻孔手术或首次钻孔手术后1年。

结果和协变量

主要结局的衡量标准是在同一住院期间进行的钻孔手术的再手术或手术后1年内再次入院。次要结局指标是住院期间的并发症以及初次入院和再次入院的总住院费用。并发症包括深静脉血栓（ICD-10代码I802）、肺栓塞（ICD-10代码I26）、脑梗塞（ICD-10代码I63）、心肌梗塞（ICD10代码I21、I22和I252）以及这些并发症的组合。以日元记录的住院费用被转换为美元（110日元=1美元）。

所用的协变量列于表1。研究团队将患者的年龄分为40-49岁，50-59岁，60-69岁，70-79岁，80-89岁。研究团队将财政年度分为2010-2012年，2013-2015年，或2016-2019年。研究团队计算了BMI，并根据世界卫生组织对亚洲人群的标准进行了分类：<18.5，18.5-24.9，25.0-29.9，以及≥30kg/m2，以及缺失数据。入院时的意识水平是用日本昏迷量表（JCS）来评估的。JCS和格拉斯哥昏迷量表的分数有很好的相关性，JCS为100分相当于格拉斯哥昏迷量表的7或8分。研究团队根据经过验证的编码算法计算了Charlson合并症指数（CCI），并将合并症分类为0、1、2和≥3。除了纳入CCI计算的合并症外，研究团队还收集了有关合并肝硬化（ICD-10编码K703、K717、K743、K744、K745和K746）、缺血性脑血管疾病（ICD-10编码G45、G46。H340、I63、I65、I66和I672）、深静脉血栓（ICD-10代码I802）、肺栓塞（ICD-10代码I269）、瓣膜性心脏病（ICD-10代码I059、I08、I091、I358和I38）以及心房颤动（ICD-10代码I48）。日常生活活动根据入院时的Barthel指数分类如下：独立（Barthel指数100），中度依赖（Barthel指数61-99），严重依赖（Barthel指数0-60），以及数据缺失。医院数量被定义为每年在各医院接受钻孔手术的CSDH患者的平均数量。

统计分析

研究团队使用倾向性评分匹配分析来比较术后2天内开始口服TXA的患者（TXA使用者）和没有口服TXA的患者（TXA非使用者）之间的结果。倾向得分是使用混合效应多变量逻辑回归模型估计的，该模型带有预定的协变量。混合效应模型是一种标准方法，它考虑了数据的层次结构。在这项研究中，研究团队将医院作为随机效应变量，以考虑医院之间TXA使用的差异。计算C统计量以评估该模型区分两组的能力。然后用一对一的近邻匹配法将TXA使用者与非使用者进行匹配，不做替换。允许的卡尺宽度被设定为倾向得分的对数的集合标准差的20%。研究团队使用协变量的标准化平均差异来评估匹配的性能，绝对标准化平均差异≥0.1被认为是有意义的不平衡。倾向性评分匹配后，研究团队用Mann-Whitney U检验数值变量，用卡方检验分类变量来比较两组的结果。使用混合效应线性回归模型计算风险差异和95% CI。

敏感性分析

研究团队用工具变量分析来检验结果的稳健性，它可以解决潜在的未测量的混杂因素。在这项研究中，研究团队使用医院治疗偏好作为工具变量。

医院治疗偏好的计算方法是将CSDH钻孔手术后2天内开始使用TXA的患者总数除以各医院进行的CSDH钻孔手术总数。为确保工具变量的稳定估计值，研究团队在工具变量分析中排除了每年住院量少于10例的医院的患者。在工具变量分析中采用了两阶段最小二乘法估计模型，该模型也对所有协变量进行了调整。使用模型第一阶段得出的F统计量检验了连续工具变量与钻孔手术后TXA使用之间的相关性。F统计量>10被认为是一个强工具变量。

所有的统计分析都是用R（3.6.3版，R统计计算基金会）进行的。所有的统计测试都是双侧的。统计学意义被定义为P<0.05或用95%的置信区间评估。

   研 究 结 果   

共有来自1100家医院的149543名患者符合分析条件（图1）。其中，7366名（4.9%）患者在术后2天内开始口服TXA；8797名（5.9%）患者在术后1年内需要再次手术。

表1列出了倾向性评分匹配前后TXA使用者和非使用者的基线特征。在匹配之前，TXA更有可能被用于在研究后期接受治疗的患者，那些在容量较大的医院接受治疗的患者，以及那些入院时JCS评分较低的患者。一对一的倾向性评分匹配产生了6564对匹配者。倾向评分匹配后，两组的基线特征非常平衡，绝对标准化的平均差异<0.1。在匹配人群中的TXA使用者中，TXA的中位数是750毫克/天。C统计量为0.92（95% CI=0.92-0.92）。

表2列出了匹配人群的研究结果。TXA使用者的再手术率明显低于非使用者（1.9% vs 6.1%，P<0.001）。深静脉血栓、肺栓塞、脑梗塞和综合不良事件的发生率没有显著差异。TXA使用者的心肌梗死发生率明显低于非使用者（0.0% vs 0.2%，P=0.026）。TXA使用者的总住院费用也明显低于非使用者（5229美元 vs 5344美元，p<0.001）。

表3列出了TXA使用者与非使用者相比的再手术率的风险差异和95% CI。在倾向性评分匹配分析中，TXA的使用与再手术风险显著降低有关，风险差异为-4.1%（95% CI为-4.8%至-3.4%）。对778家医院的141083名患者进行了工具变量分析，这些医院每年至少有10名患者。医院治疗偏好的工具变量与TXA的使用密切相关（F统计量=38211）。使用工具变量的两阶段最小二乘法分析显示，TXA的使用与较低的再手术率之间存在显著关联，风险差异为-4.9%（95% CI为-6.2%至-3.6%）。

   讨 论   

研究团队的分析显示，CSDH的钻孔手术后，口服TXA的使用与再手术率显著降低有关。此外，TXA使用者的总住院费用也显著降低。

研究团队发现钻孔手术后有很大的复发率，有5.9%的患者需要再次手术，这与以往的研究结果一致。基于对CSDH发展过程中炎症反应的了解，预计未来复发风险最高、容易重复手术的老年患者会越来越多，因此探索了包括皮质类固醇、阿托伐他汀和血管紧张素转换酶抑制剂在内的医学治疗方法；但迄今为止，尚未确立辅助治疗。关于TXA在CSDH管理中的应用，除了一项前瞻性研究，该研究将72名在钻孔手术后每天接受750毫克TXA的患者与82名对照组进行了比较。该研究发现TXA组的再手术率大大降低（1.4% vs 9.8%），但差异没有统计学意义。这可能是由于该研究的样本量较小，导致统计能力不足。通过使用一个全国性的大型数据库，研究团队首次在比较研究的基础上显示了TXA在CSDH治疗中的明显益处。这些结果反映了现实世界的实践，表明研究团队的发现是可推广的。这些结果突出了对辅助治疗的需求，以减少CSDH手术后的再手术率。

与其他潜在的医疗手段相比，TXA有几个优点。首先，TXA具有良好的安全性。最常见的不良反应是轻微的胃肠道紊乱和头痛。理论上，TXA的使用可以促进血栓栓塞事件的发生；然而，以前的大型试验表明，这种不良反应在1-2克的剂量下没有临床意义。研究团队的结果显示，与不使用TXA的人相比，TXA使用者的血栓栓塞事件没有明显增加，这与以前研究的结果一致。本研究中使用的TXA中位数剂量为750毫克/天，低于以往试验中使用的剂量方案。这些结果表明，辅助性TXA可以降低CSDH患者钻孔手术后的再手术率，且无明显不良反应。其次，TXA与其他药物之间只有少数已知的相互作用。老年人是CSDH及其复发的最高风险者，他们通常为两种或更多的慢性健康状况服用多种药物的方案。由于多种药物相关伤害的风险随着药物间相互作用的程度而增加，因此低药物相互作用情况是有利的。最后，TXA价格低廉。在日本，口服TXA（750毫克）的价格低于1美元。TXA使用者的总住院费用明显降低，这表明从成本效益的角度来看，CSDH的钻孔手术后辅助口服TXA是有利的。

鉴于TXA的优势，研究团队的结果突出了TXA作为CSDH钻孔手术后的辅助治疗的一个很好的机会。为了证实研究团队的发现，有必要进一步进行大规模的随机对照研究。

   研 究 局 限   

这项研究有几个局限性。首先，它是一项回顾性研究。尽管研究团队使用倾向性评分匹配分析对混杂因素进行了调整，但未测量的混杂因素可能使研究团队的结果出现偏差。例如，影像学结果和引流系统的使用可能与复发率有关，尽管这些因素与CSDH钻孔手术后的复发之间的关系仍有争议。然而，使用工具变量分析的敏感性分析的结果是一致的，这表明研究团队的结果是稳健的。第二，各医院之间对复发性CSDH的手术指征并不统一，尽管一般情况下，对有症状的、有脑压迫的影像学证据的患者会考虑手术。第三，在DPC数据库中，一家医院的住院情况不能与另一家医院的住院情况相联系。根据日本的临床经验，研究团队假设再手术是在同一家医院进行的，而且在另一家医院接受再手术的可能性与TXA的使用无关；但是，如果这两个假设不成立，研究团队的结果可能会有偏差。第四，出院后使用TXA的剂量和时间没有确定，因为相关数据没有包括在数据库中。最后，其他国家的人口和手术方式不同，手术结果也可能不同。研究团队的结果需要在外部进行验证。

   研 究 结 论   

钻孔手术后用TXA进行辅助治疗——口服并在术后2天内开始——与CSDH患者再次手术的风险降低明显相关。需要进一步的研究来验证这些发现。

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