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偏头痛与神经系统疾病
偏头痛是一种临床常见病，核心症状多为发作性、偏侧、中重度、搏动样头痛，一般持续4-72h，通常伴有恶心、呕吐和（或）畏光、畏声，是神经科医生日常临床实践中最常遇到的主诉之一。偏头痛的诊断目前以临床发作症状为准（偏头痛诊断标准见表1），无明确的客观指标。如果将发作性偏头痛和慢性偏头痛都计算在内，其在全球范围内的患病率每年为15%-18%。偏头痛可严重影响患者的生活质量，给社会和患者带来极大的负担。研究表明偏头痛可与神经内科、耳科、精神心理科、内科等多种疾病共存，并相互影响（部分可能发病机制见图1），这些合并疾病或是偏头痛发作的并发症，亦或是与偏头痛有着共同的致病机制，一种疾病的存在会促进另一种疾病的发展。偏头痛的良好管理，对减轻患者痛苦、提高生活质量，同时可以减轻医疗服务保健费用支出，提高社会生产力。
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偏头痛与神经系统疾病
1.1 偏头痛与脑梗死 同样作为中枢神经系统疾病，偏头痛与脑梗死的关系逐渐进入业内人士的视野。随着研究的深入，研究者进行了一系列大数据分析，虽然结果并不完全一致，但较为认可的共识是偏头痛，尤其是先兆偏头痛可能与脑梗死相关。偏头痛与脑梗死相关机制包括以下几个方面。
1.1.1 遗传机制 有研究者在颈动脉夹层引起的缺血性脑卒中病例中发现了明显的遗传相关性。此外，无先兆偏头痛（migraine without aura）和脑梗死病因分型的大动脉性脑梗死、心源性栓塞梗死患者的基因重叠已被确定：无先兆偏头痛和所有缺血性脑卒中之间发现4个共享位点；无先兆偏头痛和大动脉脑卒中共有3个基因位点，其中9p21号染色体信号最强；心源性栓塞和无先兆偏头痛共享6个位点，无先兆偏头痛和小血管疾病共享4个位点，前者靠近染色体4q24的CISD2基因，后者位于染色体17q21基因丰富的区域。
1.1.2 皮质扩散抑制 皮质扩散抑制是一种自发传播去极化脑电波，以3.5mm/min慢速通过大脑皮质。皮质扩散抑制与先兆偏头痛有关，先兆偏头痛在缺血性脑卒中的病理生理学中起重要作用。研究发现皮质扩散抑制可导致皮质弥漫性缺血，虽然无偏头痛的脑卒中患者也会发生皮质扩散抑制去极化，但有偏头痛病史的脑卒中患者可能更容易发生去极化。与野生型小鼠比较，携带家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine）基因的小鼠皮质扩散抑制去极化阈值降低，梗死面积增大。
1.1.3 内皮功能障碍和凝血功能异常 内皮是一种活跃的内分泌器官，产生或失活血管活性物质，以维持血管和血管-神经相互作用的稳态。内皮功能障碍的特征是血管反应性受损和内皮细胞活化，由炎症细胞因子和内皮生物标志物介导的神经血管系统炎症级联反应，在先兆期致使内皮细胞激活凝血功能，形成血栓。凝血蛋白水平升高和头痛阳性病史在增加缺血性脑卒中风险方面具有协同作用。这些关联在KALC1-INH和FXI抗原中最为明显，表明头痛的病理生理机制与内在的高凝性之间存在生物相互作用。
1.1.4 颈动脉夹层 颈动脉夹层可导致偏头痛，而且颈动脉夹层的形成可能与遗传因素相关，颈动脉夹层与偏头痛的关系可能与血管先天异常有关，易发生夹层分离和偏头痛，或者反复偏头痛发作加重血管痉挛，导致动脉壁容易形成夹层分离。
1.1.5 卵圆孔未闭 卵圆孔未闭可以引起脑血流动力学损伤。一项中国多中心病例对照研究表明，卵圆孔未闭有先兆和无先兆的右向左分流与偏头痛之间存在关联，尤其是当分流较大时。除此之外，在小鼠模型已经证明，无论是否引起微梗死，微栓子也能触发去极化。
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偏头痛与眩晕
关于偏头痛与眩晕，有过很多术语，包括：偏头痛相关性眩晕、偏头痛相关性前庭病变、偏头痛性眩晕、良性复发性眩晕，等。随着对此疾病的认识，研究者提出了一个新的并逐渐被认可的术语：前庭性偏头痛。前庭性偏头痛是一种常见的易患性疾病，以反复发作的头晕或眩晕以及伴随的恶心、呕吐和（或）头痛症状为特征。作为一种独特的疾病，多学科专家已对其诊断的定义、特征、相关工作和诊断标准达成共识。
2.1 前庭性偏头痛发病机制
2.1.1 遗传机制 偏头痛和发作性眩晕显性遗传综合征的家系已有报道。一项研究观察了偏头痛性眩晕家族病史的4代23例患者，发现在染色体5q35的rs244895和D5S2073位点包含着致病基因。
2.1.2 离子通道 异常部分偏头痛患者的前庭症状可能源于离子通道病，发作性共济失调2型（episodic ataxia type 2，EA-2）是一种离子通道病，研究发现其电压依赖性钙通道的CACNA1A基因改变，该病患者半数有偏头痛；另一种疾病即家族性偏瘫性偏头痛，与EA-2存在同一钙通道基因异常。
2.1.3 皮质扩散抑制 皮质扩散抑制可以通过位于后部岛叶和颞顶交界部位的多种感觉皮质区域，对前庭信号进行加工处理而产生前庭症状，皮质扩散抑制还可能通过来自后顶叶皮质的直接投射而影响前庭神经核。家族性偏瘫性偏头痛和EA-2中CACNA1A基因突变在神经元-神经胶质-血管系统也可激发皮质扩散抑制。
2.1.4 神经递质异常 前庭神经核接受来自蓝斑的去甲肾上腺素能以及中缝背核的5-羟色胺（5-HT）能神经元投射，偏头痛发作时这些结构被激活，可能影响前庭中枢的加工处理过程进而导致眩晕。前庭神经核还与三叉神经脊束核尾侧亚核，以及其他与偏头痛有关的脑干神经核之间相互联通。
2.1.5 前庭传导通路敏感性增强 有研究探讨了前庭性偏头痛患者前庭刺激相关神经通路的功能反应，对12例前庭性偏头痛患者在冷水灌耳期间进行了全脑血氧水平依赖静息MRI检查。观察到与无先兆的偏头痛和健康对照者比较，前庭性偏头痛患者丘脑激活显著增加，且丘脑激活的程度与前庭性偏头痛患者偏头痛发作的频率呈正相关。偏头痛患者对多种感觉刺激的反应阈值降低（包括晕动病、光、声、触觉刺激和气味），这些患者更可能会出现亚临床的前庭小脑功能异常。
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偏头痛与癫痫
癫痫增加患偏头痛的风险，反之亦然。癫痫是一种典型的皮质神经元过度兴奋性的疾病，是偏头痛的并发症。这两种疾病都是突发性脑功能障碍，离子通道和兴奋性神经递质参与是其特征，并可通过相同的常见药物进行预防性治疗，如托吡酯、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁及左乙拉西坦。偏头痛与癫痫共病机制包括以下几个方面。
3.1 皮质扩散抑制 皮质扩散抑制广泛存在于癫痫动物模型中，其特点是大量皮质神经元快速、彻底去极化。皮质扩散抑制参与偏头痛先兆症状的病理机制，而躯体症状、感觉、视觉和听觉是偏头痛的先兆症状，同时也可能是癫痫的征兆。皮质扩散抑制是偏头痛的关键现象，而枕叶皮质是癫痫发作和头痛发作的一个脆弱区域（从枕叶开始的神经元去极化，随后抑制了所有的生物电活动），当皮质扩散抑制阈值降低时，此两种疾病更容易发生。
3.2 基因与离子通道异常 谷氨酸（glutamic acid）受体是一种与皮质神经元超兴奋性有关的神经递质，谷氨酸在癫痫中起重要作用；谷氨酸受体的遗传学研究提供了大脑皮质参与偏头痛的间接证据。家族性偏瘫性偏头痛的3个离子通道基因（CACNA1A、ATP1A2和SCN1A）编码调节谷氨酸释放的亚单位，其突变可能导致皮质神经元兴奋性改变，降低皮质扩散抑制的阈值。谷氨酸受体AMPA型亚单位1和3（GRIA1和GRIA3）编码基因多态性与偏头痛易感性有关。
3.3 神经递质异常 干扰谷氨酸摄取使谷氨酸能神经传递失衡，在癫痫中起着重要作用；偏头痛患者大脑皮质高谷氨酸水平的神经能量代谢障碍将导致酪氨酸代谢转移，致神经递质（去甲肾上腺素和多巴胺）和神经调节剂（酪胺和微量胺）不平衡，进而激活三叉神经系统。
3.4 腹外侧导水管周围灰质（ventrolateral periaque ductal gray matter） 研究表明癫痫发作后中脑腹外侧导水管周围灰质网络的兴奋性和抑制性传递失衡，兴奋性传递升高低于抑制性传递，可导致神经元丢失。脑电图提示，腹外侧导水管周围灰质的神经化学损伤增加了自发性发作事件的频率和持续时间，并增加了癫痫样发作期间峰放电的频率，但降低了癫痫大鼠的痛阈，表明疼痛调节结构腹外侧导水管周围灰质参与了癫痫的发病机制，腹外侧导水管周围灰质的网络改变可能是癫痫与偏头痛共病关系的潜在机制。
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偏头痛与耳科疾病
4.1 梅尼埃病（Menieres disease） 一项韩国研究对286例诊断明确的梅尼埃病患者及疑似梅尼埃病患者家属进行直接电话访谈，通过病史、基础神经影像学检查及听力检查结果，对家属进行梅尼埃病诊断，并分析家族性梅尼埃病的临床特点、流行病学及遗传规律，发现明确的家族性梅尼埃病患病率为6.3%，多数病例为不完全常染色体显性遗传，发病年龄早、偏头痛患病率高是家族性梅尼埃病的重要临床特征。但也有研究提出假设，在偏头痛合并梅尼埃病患者中，释放的神经肽可引起血管舒张，缓解螺旋型调节动脉的血管痉挛，减轻膜迷路积水。
4.2 偏头痛与良性阵发性位置性眩晕（benign paroxysmal positional vertigo） 一项基于人群的研究分析包括了8266例偏头痛患者和8266例对照者，证明了偏头痛与良性阵发性位置性眩晕风险增加有关。比较两组研究对象良性阵发性位置性眩晕的发生率，偏头痛患者的风险增加了2.03倍。偏头痛与良性阵发性位置性眩晕之间还没有直接的病理生理学联系，偏头痛患者更容易出现良性阵发性位置性眩晕，可能与内耳的反复损伤导致的血管痉挛有关。反复血管痉挛可能引起内耳损伤，导致前庭上皮细胞受损。这种复发性神经源性炎症可能加速耳石器官的退化，进而引发良性阵发性位置性眩晕。
4.3 偏头痛与晕动症 晕动症是一种由感觉冲突引起的综合征，人体暴露于异常加速度环境而引起的多系统反应，主要包括恶心、呕吐等植物神经紊乱，头痛、嗜睡等中枢神经系统反应和眩晕、步态不稳等前庭神经系统的平衡功能障碍。1/2-2/3的偏头痛患者合并有晕动症。Ghavami等指出，95%的梅尼埃病患者存在偏头痛、对视觉运动、光和声音、头部运动、气味、天气变化或药物的敏感度增加，而且这一人群主要是女性（70%）。另有研究采用了有效的试验和问卷调查方式，在将前庭神经炎、双侧前庭功能障碍与前庭性偏头痛患者进行比较时发现，双侧前庭功能障碍组的大多数个体的晕车易感性降低，而前庭性偏头痛组的大多数个体的晕车易感性增加（图2）。晕动症很可能是偏头痛的诱发因素之一，而反复发作的偏头痛也可能进一步加重晕动症。晕动症与偏头痛致病机制的相关性尚需进行大样本的数据分析。
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偏头痛与神经心理疾病
偏头痛、眩晕和失衡等前庭障碍以及焦虑和抑郁等精神疾病密切相关。抑郁/焦虑与偏头痛之间似乎存在双向关系，情感障碍可能是伴随偏头痛发作症状的一部分，与普通人群比较，偏头痛有更高的焦虑、躯体化、抑郁、恐惧、做梦时的痛苦和自杀意念的发生率。有研究发现，前庭性偏头痛组和单纯偏头痛组的头痛持续时间和严重程度差异无显著性，但头痛持续时间与眩晕严重程度呈中度正相关，前庭性偏头痛患者明显较偏头痛患者（不伴有眩晕）和健康对照者更为焦虑和恐慌，更倾向于寻求医疗保障（表2）。情绪和焦虑障碍可能加重偏头痛，而控制不当的偏头痛也可能加重情绪问题。患有高频率慢性头痛的患者，均曾被使用偏头痛预防药物，如钙通道阻滞剂、b型阻滞剂、抗癫痫药物，甚至抗抑郁药（阿米替林和文拉法辛），所有这些预防性药物可能对抑郁或焦虑症状有效。
压力和消极情绪也通常被列为偏头痛的诱因之一，在慢性头痛和药物过度使用头痛患者中，脑脊液中糖皮质激素释放因子和食欲素A水平升高已被证实，促肾上腺皮质激素释放激素激活促食欲素系统，传送食欲素A至脑干伏隔核、杏仁核等区域，参与确定奖励或厌恶的环境刺激，如压力。食欲与压力亦相关，神经肽Y调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，营养摄入不足，如食物缺乏/禁食，动物神经肽神经元活动增加，此种激活似乎可以通过室旁核中促肾上腺皮质激素释放激素神经元上神经肽Y1受体的存在来解释，神经肽Y通过激活神经肽Y1受体抑制神经元放电，从而调节三叉神经颈髓复合体中急性硬膜疼痛感受输入。除此之外，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴在应激中也起重要作用。促肾上腺皮质激素释放激素和加压素在室旁核的胞外神经元中产生。这些神经元将肽分泌至门静脉系统中，激活垂体前叶促阿片肽合成，并将其加工成促肾上腺皮质激素、阿片肽和黑素肽等。然后，促肾上腺皮质激素刺激肾上腺皮质分泌皮质醇和皮质酮作为应激反应。在偏头痛的临床前动物模型中，三叉神经血管痛觉神经元的痛觉刺激，降低了室旁核神经元对三叉神经血管痛觉神经元的下行控制能力，可能导致偏头痛的反复发作。因此，对头痛引起的功能障碍进行适当的焦虑和主观感觉管理，可以减轻头晕、偏头痛患者主观不适的严重程度。
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偏头痛与内科疾病
6.1 偏头痛与脑血管病危险因素 一项基于45万例的大型双胞胎研究中，未发现偏头痛与脑卒中风险之间的总体联系，但先兆偏头痛患者的脑卒中风险增加27%，可能与家庭因素的影响有关。该研究对脑血管病危险因素进行了把控，因此脑血管病危险因素与偏头痛的关系不可忽略。有学者对29040例基线无高血压病的女性进行了前瞻性队列研究，与无偏头痛病史的女性比较，有先兆偏头痛病史的女性患高血压病的风险增加9%（95%CI：1.02-1.18）；无先兆偏头痛的女性患高血压病的风险增加了21%（95%CI：1.14-1.28）；有偏头痛病史的女性患高血压病的风险增加15%（95%CI：1.07-1.23）。但研究仅纳入了中老年女性，使结果在男性和年轻人的普遍性受到影响。一项糖尿病研究随访（10年）统计了7883例罹患1型糖尿病、93600例2型糖尿病合并偏头痛的患者。使用Cox比例风险回归模型评估糖尿病对偏头痛风险的影响概率，并调整了年龄、性别和受教育水平因素，1型糖尿病与随后偏头痛风险的降低显著相关（0.74，95%CI：0.61-0.89）；2型糖尿病也与偏头痛风险显著降低有关（0.89，95%CI：0.83-0.95）。表明糖尿病或糖尿病治疗可能对偏头痛的发展有保护作用。通过文献资料发现，偏头痛与脑血管病及其危险因素（高血压病、糖尿病）均可能有独立相关性，其叠加效应可能加重这些风险，控制偏头痛相关共病显得尤为重要。
6.2 偏头痛和免疫相关性疾病
6.2.1 哮喘 一项大规模的回顾性队列研究中观察到，在12年随访中，偏头痛患者患哮喘的可能性是没有偏头痛患者的1.43倍。关于偏头痛和哮喘之间关系的潜在病理生理学机制还不清楚。其中自身免疫性疾病被报道与偏头痛和哮喘的发病机制相关。Arumugam等观察到偏头痛患者自身免疫标志物CD4+CD25+调节性T细胞显著降低，提示免疫失调可能参与了偏头痛的病理生理过程。
据报道瞬时受体电位香草酸亚型-1（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV-1）在偏头痛和哮喘的病理生理学中起着至关重要的作用。瞬时受体电位M3型（transient receptor potential canonical M3，TRPM3）在感觉神经元的表达及其与TRPV-1、降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）的共存，依赖于它们在三叉神经、舌咽神经和迷走神经系统中靶点的多样性。TRPV-1和TRPM3的激活可诱导感觉神经元释放CGRP，并参与CGRP介导的神经源性炎症。
6.2.2 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis） 一项纵向研究评估偏头痛和类风湿关节炎之间的关系，偏头痛组类风湿关节炎发生率为3.18（95%CI：2.90-3.49）/1000人/年，非偏头痛组为1.54（95%CI：1.34-1.76）/1000人/年。与非偏头痛组比较，偏头痛组类风湿关节炎的粗风险比为2.15（95%CI：1.82-2.56，P＜0.0001），多变量调整后的风险比为1.91（95%CI：1.58-2.31，P＜0.0001），说明偏头痛与类风湿关节炎之间存在关联。
偏头痛发病机制可能与5-HT代谢紊乱有关，而类风湿关节炎易感性与血清素受体2A的遗传多态性有关，这可能是基因多态性、5-HT能系统和类风湿关节炎之间的联系。偏头痛和类风湿关节炎之间的联系可能存在共同的致病机制，即5-HT能神经系统的功能障碍。
6.2.3 肠易激综合征 偏头痛还与肠易激综合征共存。共同特征包括特有的慢性疼痛。目前没有已知的致病原因、客观的诊断标准和触发器。5-HT也存在于肠道中，它可能是偏头痛、疼痛敏感以及与胃肠道沟通的联系。脑-肠轴还可能导致神经免疫反应。5-HT激动剂和拮抗剂影响胃肠动力和内脏过敏，在偏头痛发作中也有重要作用，长期使用三环类抗抑郁药对两种疾病都可能有好处。
6.3 其他 有研究指出肥胖与偏头痛相关，肥胖同时是多种疾病的危险因素，在肥胖人群中控制共病可能有助于预防或减少偏头痛的发作。偏头痛与慢性阻塞性肺病有一定关联，尤其是40岁以下的患者。偏头痛甚至可能是慢性肾病的独立危险因素。患有偏头痛的年轻人，以及那些患有合并症或没有医疗控制的患者，患慢性肾病的风险都可能更高。偏头痛患者中，年龄、男性和使用非甾体抗炎药往往与慢性肾病有关。
上述研究提供了更多偏头痛病理生理机制的可能性，这些疾病相互之间可能增加了一种疾病对另一种疾病的易感性。期待未来的基因遗传学、病理学、分子生物学和流行病学等研究可以对复杂的神经系统疾病基础网络进行梳理，以期找到疾病的共同根源。
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总结和展望
偏头痛的治疗并不局限于达到无头痛状态，还必须纳入对常见神经病学、精神病学、耳科学及内科学疾病合并症的管理，建议将这些共病的病理生理机制考虑在内，并根据每例患者的共病情况进行个体化治疗。临床医生应探索包括日常生活（饮食、运动及健康）、神经心理等在内的多因素治疗计划，以减少偏头痛发作的频率并减轻发作程度。此外，还需要对大量具有典型神经系统疾病、前庭症状、精神心理疾病及相关内科疾病共病患者的研究进一步阐明偏头痛的病因。这些研究有助于指导偏头痛病理生理机制的进一步实验，有望对偏头痛患者进行集预防治疗、发作期治疗、康复治疗、神经心理治疗于一体的个体化综合诊治。
中国临床神经科学 2019年9月第27卷第5期
作者：于秋宏 史珊珊 潘永惠 江雪梅（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科）
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