本文刊于：中华内科杂志, 2018,57(4) : 237-239
作者：曾正陪
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科
近年研究认为，高血压是遗传因素和环境因素共同作用并伴有代谢性改变的心血管综合征。美国28.6%的成人患有高血压[1]，而中国2012年成人高血压患病率为25.2%，患病人数为2.7亿[2]。高血压患者中大部分为原发性高血压（EH），但15%的成人，30%的< 40岁的年轻人和=""> 50%的儿童为继发性高血压[3,4,5,6]。当发生内分泌代谢系统分泌激素异常和调节功能障碍时，则伴发与相关激素所致的内分泌性高血压。至少目前已知有15种内分泌疾病可致血压升高，其中有些是通过手术治疗可治愈的高血压或用特殊药物治疗可以使血压控制达标[7]。
原发性醛固酮增多症（原醛症）是1954年由Conn首次报道的一种以高血压、低血钾、高血浆醛固酮水平及低血浆肾素为主要特征的临床综合征，又称Conn综合征。目前认为它是继发性高血压的最常见病因，原醛症在高血压人群中的患病率可能>10%，而在难治性高血压患者中约占20%。出现低钾血症的高血压患者，往往已经不再是原醛症的疾病早期。原醛症患者与原发性高血压患者比较，心室肥厚、心房颤动、心肌梗死的发生率可高达14%~35%。Conn曾报告在他们那组病例中，85%的患者有蛋白尿，并有2例患者发展为尿毒症。另一组58例原醛症患者中，有心血管并发症者34.0%、蛋白尿24.1%、肾功能不全6.9%、卒中15.5%（6.9%为脑梗死，8.6%为脑出血），因此原醛症患者出现蛋白尿即可作为靶器官损伤的一种指标[7]。
近年来Funder[8]提出原醛症不仅是一种高血压疾病，它已成为一个重要的公共健康问题，其患病率还会大大增加，而且原醛症患者不仅仅只有血压增高、低钾血症和心、脑、肾血管并发症，其醛固酮过度分泌可加重肾脏损害并增加心血管疾病的风险和病死率，甚至导致血管收缩引起急性冠状动脉缺血的Takotsubo综合征[9]。
在近期发表的涉及31个回顾性和前瞻性研究（包括3 838例原醛症患者和9 284例EH患者）的荟萃分析主要结果显示，原醛症患者与EH患者比较，卒中（OR 2.58，95%CI 1.93~3.45）、冠状动脉疾病（OR 1.77，95%CI 1.10~2.83）、心房颤动（OR 3.52，95%CI 2.06~5.99）、左心室肥厚（OR 2.29，95%CI 1.65~3.17）、心力衰竭（OR 2.05，95% CI 1.11~3.78）、代谢综合征（OR 1.53，95%CI 1.22~1.91）、糖尿病（OR 1.33，95%CI 1.01~1.74）风险均增加；但是在原醛症的腺瘤和增生患者之间差异无统计学意义[10,11]。
美国波士顿1991—2016年进行的一项研究，纳入602例服用盐皮质激素受体（MR）拮抗剂治疗的原醛症（平均年龄58岁，女性45%，体重指数31.1 kg/m2，随诊7年）与41 853例EH患者（平均年龄57岁,女性51%，体重指数29.8 kg/m2，随诊8.8年）比较，原醛症心血管事件的发生率为EH患者的近2倍（HR1.91，95%CI 1.63~2.25）,死亡率、糖尿病和心房颤动发生率均高于EH患者。602例原醛症患者中201例患者在服用MR拮抗剂1个月后测定血浆肾素活性（PRA），67例PRA≥1 μg·L-1·h-1,另外134例PRA仍被抑制。PRA不被抑制的原醛症患者的风险程度等同于原发性高血压患者，而PRA仍被抑制的原醛症患者心血管风险较EH患者高3倍。进一步分析表明，MR拮抗剂能否抑制PRA与剂量相关，服用大剂量（螺内酯50 mg或依普利酮65 mg）时，PRA不被抑制；而服用小剂量（螺内酯43 mg或依普利酮53 mg）时，PRA仍被抑制。但目前尚不清楚能抑制PRA的真实生理剂量，而增加药物剂量需考虑有一定风险[10,12]。
原醛症患者还可出现多种代谢异常，其血糖清除率明显下降，组织胰岛素敏感指数降低，胰岛素作用受损。27.0%患者可有空腹血糖升高，而EH患者却只有15.2%空腹血糖升高；54.5%原醛症患者有胰岛素抵抗和糖调节受损，肾上腺增生的患者胰岛素抵抗程度高于腺瘤患者；当原醛症患者行手术切除腺瘤后，糖代谢异常可有不同程度改善。代谢综合征患者血浆醛固酮水平增高程度与高胰岛素血症和胰岛素抵抗呈显著正相关[13,14,15]。与正常人和EH患者比较，原醛症患者血浆25羟维生素D水平减少，骨质疏松和骨量减少的患者增多[16]。
近年发现原醛症患者抑郁和焦虑的患病率增高，女性高于男性，并影响其生活质量，在一个横断面调查中，10%~30%的原醛症患者患有抑郁症，17%~70%患者患有焦虑[17]。184例原醛症患者分别经手术或药物治疗后，生命质量改善，尤以手术切除肿瘤1年后的腺瘤患者较服用MR拮抗剂的增生患者明显改善[18]。
虽然目前已经认识到原醛症在高血压人群中诊断和治疗的必要性和重要性，但是在临床上还是存在较大问题。
首先需要重新认识原醛症的患病率：目前认可的原醛症患病率在高血压患者中为5%~13%曾被质疑了40余年，但近年来国际多个中心研究发现，31%的高血压患者血浆醛固酮浓度（PAC）与PRA比值（ARR）高于正常上限[19]；HyperPATH（Hypertensive pathotype）队列检查210例正常血压对照者PAC正常，但其中14% 24h尿醛固酮水平显著升高；而测定醛固酮分泌的昼夜比值不仅只是上午单次测定[20]，目前也有研究证实大量正常血压的未成年者已被诊断为原醛症。因此原醛症的实际患病率可能比我们目前检测的要多很多，但是许多全科医生（GP）和家庭医生却不知道原醛症的高患病率。最近德国和意大利的研究表明，每位GP平均管理250多例高血压患者，但意大利有30%，德国有18%的GP从未见过原醛症患者，在很多国家GP转诊的原醛症患者也大多数是60多岁的男性[21]。在中国大多数基层和社区医生对此病尚不了解，因此应做大量继续教育工作以提高他们对此病的认识，尽早发现原醛症患者并重视在高血压患者中筛查原醛症，建议基层医生/GP将疑诊为原醛症的患者转诊到有条件的内分泌科及高血压专科中心去进行正确诊治。
对原醛症的遗传学研究证实有4种类型的家族性醛固酮增多症，即FH-Ⅰ、FH-Ⅱ、FH-Ⅲ和FH-Ⅳ型。患者多数有家族史，常在青少年时发病，有明显的遗传倾向，常有心、脑、肾血管并发症,儿童期发病则影响其生长发育。FH-Ⅰ型（GRA基因突变）在原醛症中的患病率为0.66%~1%，但在儿童高血压人群中可高达3.1%；FH-Ⅱ型与7p22染色体位点的基因有关，在成年原醛症患者中的患病率为2.8%~6.0%。KCNJ5基因突变所致的FH-Ⅲ型患病率在欧美醛固酮瘤（APA）患者中为34%~47%，在日本则高达65%。CACNA1H和CACNA1D基因突变为FH-Ⅳ型[22,23,24]。
美国内分泌学会联合国际内分泌、国际高血压、欧洲内分泌、欧洲高血压和日本高血压5个学会共同制定的内分泌学会临床实践指南'原发性醛固酮增多症的管理：病例检测、诊断和治疗'（2008年制定，2016年修定）和中华医学会内分泌学分会肾上腺学组制定的'原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识'均推荐应对下述高血压患者进行原醛症筛查[22,23,24]：（1）血压持续≥160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；难治性高血压，即联合使用≥3种降压药，包括利尿药，血压仍然>140/90 mmHg；或联合使用4种降压药，血压才能控制<140 0=""><>+、Na+水平，应让患者到有条件的医院做PAC（ng/dl）和PRA（ng·ml-1·h-1）或直接肾素浓度（DRC）测定并计算ARR进行初步筛查，但ARR仅是原醛症的筛选试验，如ARR>30~40则应进一步选用静脉或口服高钠负荷试验、氟氢化可的松、卡托普利抑制试验中的任何1~2个作为确诊试验，以证实患者有自主性异常分泌的醛固酮高水平和被抑制的PRA，而且不能被高钠负荷和/或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)所抑制，而最终确诊为原醛症[22,23,24]。
北京协和医院分析比较了2005—2008年诊断的118例APA、111例特发性醛固酮增多症（IHA）、98例嗜铬细胞瘤（PCC）和86例EH的立位ARR值的不同切点，其接受者操作特征（ROC）曲线分析显示，ARR预测原醛症的最佳切点值为43.8，其诊断原醛症的敏感性为90.8%，特异性为81.4%，故我们选择ARR≥40（敏感性93%，特异性76%）作为原醛症的初筛切点[25]。我们又分析总结了2000—2015年在北京协和医院内分泌科诊治的222例EH、28例PCC、246例IHA和178例APA患者的卡托普利试验结果，选择服药卡托普利25 mg后ARR的临界值为46.2，其诊断原醛症的敏感性为88.7%，特异性为84.8%。比较卧位和坐位试验结果，并为适应大量的门诊患者，我们采用在门诊行坐位卡托普利试验作为原醛症的确诊试验，除了采用卡托普利试验后的ARR≥46，还注意到原醛症的PRA上升率低于EH而有助于二者鉴别[26]。
原醛症发现至今64年，还有很多问题等待我们去解决，在今后5年内，原醛症患病率的再认识、新问题的发现、诊治标准的统一、标准化流程的建立[27]需要内分泌科与其他多学科的协调合作，取得共识，才能为患者带来最大收益。
参考文献（略）
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