引言
乳腺癌是一种异质性疾病，即使肿瘤的临床分期和病理结果相似，其结局也可能相差甚远。基于基因表达结果可将乳腺癌分为若干亚型，不同的亚型其临床、生物学及治疗并发症都不尽相同1。三阴性乳腺癌（TNBC）的诊断标准是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子受体2(HER2)的表达缺失。这个亚型占所有乳腺癌的15%－20%，其预后在所有亚型中最差，与其他亚型相比其远处转移趋势更大，还有可能发生脏器转移的特点3,4。对于最近常被提及的三阴性乳腺癌（TNBC）的分子分型，它可能带来治疗并发症5,6。约10%~32%的三阴性乳腺癌（TNBC）表达雄激素受体（AR）7。因为雄激素受体的信号通路在这部分患者中是完整的8,9，所以对雄激素受体（AR）信号通路进行阻断可能是一种潜在内分泌治疗方式。
比卡鲁胺是一种非甾体雄激素拮抗剂，能够竞争性抑制雄激素与其受体（AR）的结合10，可广泛用于局部进展和转移性前列腺癌的治疗，或可单用或与促性腺激素释放激素激动剂联合应用11,12。下文我们呈现了一个既往多次化疗的转移性、雄激素受体（AR）阳性的三阴性乳腺癌（TNBC）病例，该患者在接受4个月的雄激素受体（AR）拮抗剂比卡鲁胺治疗后获得了完全缓解。
病例报告
2002年，一位55岁妇女出现右侧乳腺肿块和相应部位皮肤凹陷。钼靶提示双乳纤维腺体致密，未见恶性提示。乳腺超声显示一个大小约2.5cm的实性病灶。肿块切取活检提示导管内原位癌和浸润性导管癌II级，大汗腺型, 边缘清晰，且为三阴性（ER克隆6F 11来自Novocastra，636来自DAKO，HER2由CB11以及Tab250单克隆抗体检测；图 1A示苏木精和伊红染色）；瘤床和腋窝淋巴结清扫提示乳腺无残留癌灶，但是淋巴结2/8阳性（图 1B），受累淋巴结附近淋巴管内含癌栓。原发灶和转移淋巴结（图2）见雄激素受体（AR）染色弥漫强阳性(稀释50倍的Leica 雄激素受体（AR）抗体2F12)。患者接受了辅助化疗，包括4个周期的阿霉素和环磷酰胺序贯4个周期紫杉醇（175mg/m2每3周1次）。随后她又接受了乳腺放疗（总剂量 42.5 Gy /16F）。2009年，患者右侧乳腺和对侧腋窝出现了经病理活检证实的复发。两处的肿瘤标本与原发灶在形态学上很相似并且也是三阴性的。后来，她还接受了若干线姑息性化疗，包括卡培他滨（虽然有效但是因出现冠状动脉痉挛而中止），低剂量环磷酰胺和甲氨蝶呤（维持病情稳定5月），口服低剂量依托泊苷（用药4月后疾病进展），长春瑞滨（1周期后疾病进展）及吉西他滨联合顺铂（5周期后部分缓解）。之后她又接受了右乳单纯切除术和左侧腋窝淋巴结清扫术。病理提示右侧乳腺部位约7 X 7 X 7 X 3 cm的2级肿瘤残余灶伴有广泛淋巴管侵犯。所有癌肿切缘均大于1cm且均为阴性。左侧腋窝的12个淋巴结中有3个受累。在这之后的一年她未出现疾病进展也未接受相应治疗。
在病情进展之后，她又接受了左侧乳房切除术和右侧胸壁皮肤病灶的切除。病理提示2级转移性三阴性大汗腺癌，雄激素受体（AR）阳性（Leica抗体：100%的肿瘤细胞核染色强阳性），其边界清晰。对上述组织并未进行分子分型。在左侧病灶行局部淋巴结放射治疗（45 Gy/25 F）后进行了手术。可是，术后若干月在双侧胸壁又出现了不可切除的病灶（疾病复发）。2012年3月，在接受4周期艾瑞布林后疾病进展。右上中胸壁有一个3cm的病灶，左侧若干个微卫星淋巴结融合区有12cm病灶（图3A和 3B）。右上中胸壁有一3cm病灶，左侧融合区有一12cm区域和若干卫星淋巴结。未见其他远处转移迹象。开始口服比卡鲁胺（每天 150mg），耐受良好，仅致1度头晕和1度潮热(CTCAE 标准第4.03版)。在4个月之后，患者获得了完全临床缓解（参考RECIST标准，图3C 和 3D），这种状态一直持续到治疗后12个月。
讨论
三阴性乳腺癌（TNBC）较其他乳腺癌亚型，其临床进程的侵袭力最强。这种肿瘤并不能从抗雌激素治疗中获益，目前也没有较特异的靶向治疗13,14。乳腺癌发生发展取决于类固醇激素的作用，特别值得一提的是雌激素的作用15,16。虽然人们并未完全理清雄激素和乳腺癌之间的关系17，但是已有证据表明雄激素可能直接地通过增加胞内含量和雄激素受体的增加，或间接地通过雄激素芳香化后生成雌激素后而增加癌症风险10,18。可是，在活体内和体外都有证据表明雄激素可能保护乳腺癌前细胞不受雌激素诱导刺激的影响，这可能是因为雌激素受体的竞争性抑制作用、诱导细胞抗增殖和促凋亡的作用20,21。乳腺癌中雄激素受体的表达很常见，大概占60%~89%22-28。有报道称，雄激素表达（AR）在Luminal A型和B型中更常见（约68%到95%出现雄激素受体的表达）,在HER阳性肿瘤中占的40%到56%，在三阴性肿瘤中占的10%到32％7,23,24,28。雄激素受体（AR）在高分化肿瘤组织中表达更普遍，且通常肿瘤负担较小25。
文献中对于有关雄激素受体（AR）表达作为预后评估因子的价值的报道还有一定的争议。Gonzalez-Angulo等29运用了反相蛋白芯片检测雄激素（AR）水平，对347例乳腺癌样本用质谱法检测PIK3CA突变。那些肿瘤雄激素受体（AR）水平较高的患者，其5年总体生存（OS）为79%，相比较之下雄激素受体（AR）水平较低者的总体生存为64%（P=.0004），这种差别在对ER，PR，HER2，PIK3CA突变状态明确和治疗方案校正后依然存在。Peters等30对215例乳腺癌患者的ER状态与功能分析，评估雄激素受体（AR）表达作为预后因子的价值。在所有肿瘤ER阳性患者中，AR阳性率大于75%患者的OS与那些AR低表达水平者相比有明显增加(94% v75%, P＝ .002)。可是，ER阴性肿瘤中AR阴阳性表达组间的总体生存（OS）并无太大差异(60% v70%, P＝.32)。在一篇涵盖413例原发乳腺癌的研究中，Park等31发现AR表达（无论ER阴阳性）肿瘤是其无病生存期（非OS）的一种独立预后因子。
为了更好地理解三阴性乳腺癌多样的生物学特性，Lehmann等32对21例乳腺癌数据组进行了转录组分析，并对587例TNBC病例进行了确认。他们发现TNBC的六个不同亚组（包括两个基质样组，两个系膜样组，一个免疫调节组和一个luminal亚组），各亚型基因表达（包括AR靶点和共刺激因子）均不同。作者还在体外对细胞加入若干试剂后的进行分析，发现luminal亚组的肿瘤细胞对比卡鲁胺治疗较敏感33。
Ni等9探究了比卡鲁胺对MDA-MB-453乳腺癌细胞系（AR阳性, ER阴性, PR阴性和HER2阴性——大汗腺乳腺癌的模型）的影响，发现比卡鲁胺会抑制HER3和p-AKT的表达进而导致细胞死亡。他们还发现比鲁卡胺可能会阻断受雄激素刺激的HER2/HER3信号传导，抑制体内ER阴性/HER2阳性/AR阳性乳腺癌的增长。
最近，来自乳腺癌转化研究联合会的Gucalp等34发布了一项对400例转移性TNBC进行AR表达的研究结果，发现其中有47例（12%）为AR阳性。在后续的II期临床实验中，AR阳性患者中有24例接受了口服比鲁卡胺治疗（每天 150mg）。虽然他们没有出现完全缓解或部分缓解，其中有2例维持病情稳定达6月之久，另有5例维持病情稳定超过6月，其临床获益率达21%。
总之，三阴性乳腺癌包括多个不同结局和临床行为的亚组。对于转移性三阴乳腺癌，化疗是目前唯一全身治疗方式。可是，从我们的病例和Gucalp等的研究中看出，用比鲁卡胺进行抗雄激素受体治疗可能用最小毒性增加患者从姑息治疗的获益。而且，AR表达在ER阳性患者中很常见，对此类患者行抗雄激素受体治疗可能是一种额外有效的激素治疗方法。但还有待更多更深入的研究。
ClaudiaArce-Salinas
National CancerInstitute of Mexico, Mexico City, Mexico
Maria CarmenRiesco-Martinez and Wedad Hanna
SunnybrookOdette Cancer Centre, Toronto, Ontario, Canada
Philippe Bedard
PrincessMargaret Hospital, Toronto, Ontario, Canada
Ellen Warner
SunnybrookOdette Cancer Centre, Toronto, Ontario, Canada
AUTHORS’ DISCLOSURES OFPOTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST
The author(s)indicated no potential conflicts of interest.
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DOI: 10.1200/JCO.2013.49.8899; publishedonline ahead of print atwww.jco.org on June 2, 2014
(本刊负责人：周芳坚；审校：李俏；翻译：钟晨菡，浙江大学医学院)
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