HER2阳性胃癌的治疗研究进展

作者：俞悦1 周爱萍1 曾益新2

单位：1.中国医学科学院肿瘤医院  2.北

曾益新教授，中国科学院院士，国务院医改专家咨询委员会委员，北院长、中国科协常委，中国抗癌协会副理事长，中华医学会全科医学分会主任委员，华南肿 瘤学国家重点实验室主任，国际欧亚科学院院士，发展中国家科学院院士。

随着基因测序技术的发展，胃癌的精准治疗时代已经到来。传统的 Lauren 分型及WHO分型缺乏对治疗预后的预测，基因亚型也许可以更好地指导治疗。肿瘤基因组图谱研究网络发布的原发胃癌全基因测序结果根据不同的分子标志物将胃癌分为 4 个亚型（EBV 型、MSI 型、GS 型及 CIN 型）。新的分子分型有望成为筛选目标患者、判断预后及寻找潜在治疗靶点的重要依据。

在目前众多临床研究的分子靶点中，抗人表皮生长因子体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是临床意义最明确 、应用最广泛的一个。HER2 是人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，EGFR）家族蛋白的一员，作为酪氨酸激酶受体在调节细胞增殖、分化和生存等众 多行为过程中发挥重要作用。胃癌中 HER2 阳性率约为 12%～20%。曲妥珠单抗是针对 HER2 受体 细胞膜外部分的单克隆抗体，通过与 HER2 细胞膜外 Ⅳ区结合，阻断下游磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 3-kinase）PI3K/AKT 和 Ras/MEK 肿瘤细胞信号传导 从而发挥抗肿瘤作用。在随机、前瞻性Ⅲ期多中心的临床研究（ToGA 研究）中，首次对比了人源化 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗联合 5-Fu 顺铂的治疗方案与单纯化疗组在初治 HER2 阳性胃癌中的疗效。结果显示联合曲妥珠治疗组的肿瘤应答率、疾病进展时间 、应 答持续时间及中位无进展生存期（progression- free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）均显著长于对照组。ToGA 研究奠定了曲妥珠单抗在 HER2 阳性胃癌一线治疗中的基础地位。近年来，众多研究对曲妥珠单抗在适应证以外的应用及其它抗 HER2 靶向药物的临床疗效进行了深入探讨。本文就目前 HER2 阳性胃癌治疗的最新进展进行综述，以明确今后研究方向，从而指导临床实践。

曲妥珠单抗的后ToGA时代

1. 一线治疗

目前，多项研究证实曲妥珠单抗联合 5-Fu/卡培他滨 顺铂以外的多个化疗方案均有突出的疗效。 HerMES 研究是一项探讨曲妥珠在临床胃癌治疗中 应用的研究。该研究对 383 例接受一线曲妥珠单 抗治疗的 HER2 阳性晚期胃癌患者进行了中期生存 分析，结果显示仅有 28.7%的患者接受了 5-Fu/卡培 他滨 顺铂的化疗方案。尽管 50.7%的患者接受了其 它方案化疗（如 5-Fu 顺铂 亚叶酸钙占 14%、5-Fu 奥沙利铂 亚叶酸钙占 13%、5-Fu 奥沙利铂 多西他 赛占 10%、卡培他滨单抗占 6%、曲妥珠单抗单药占 3%，其中不含铂方案占 48%），全部患者中位 PFS 仍 达到了 7.73 个月，与 ToGA 研究的 6.7 个月相似，且曲 妥珠单抗治疗期间患者总体健康状态［EORTC QLQ-30（生存质量）］和角色功能评分均保持稳定。

S-1 顺铂是亚洲地区局部进展期胃癌的标准治疗方案之一，在探讨曲妥珠单抗联合 SP 方案一线治 疗疗效的 HERBIS-1 研究中，全部 56 例患者的中位 总生存期（median overall survival，mOS）、PFS、疾病进展时间分别为 16.0、7.8、5.7 个月，展示了曲妥珠联合 SP 方案在 HER2 阳性转移性胃癌治疗中良好的抗肿瘤活性和应用前景。此研究结果得到了 Chua 等研究的证实。同样有效的联合方案还有曲妥珠联合 XELOX（奥沙利铂 卡培他滨）。CGOG1001 研究中， 51 例 HER2 阳性胃癌患者接受了曲妥珠单抗联合 XELOX 方案化疗，有效率达到66.7%、中位PFS和mOS 分别为9.2个月，19.5个月。

曲妥珠单抗联合不同化疗药物的一线治疗方案 使 HER2 阳性胃癌的客观缓解率（objective response rate，ORR）提高至 60％以上，OS 达到 16.0～20 个月。 不同方案联合应用的安全性及有效性不仅夯实了曲 妥珠单抗在 HER2 阳性转移性胃癌中的基础治疗地 位，而且拓宽了临床应用的范围。目前曲妥珠单抗 一线联合治疗的研究汇总见表 1。

2. 二线治疗

曲妥珠在一线治疗中的良好疗效使研究者更加 关注其在二线治疗中的表现。紫杉类是晚期胃癌 5- Fu 类化疗失败后可选用的二线方案之一。在 HER2 阳性胃癌二线靶向治疗的研究中，紫杉醇是常用的 联用化疗药。Dai 等回顾性分析表明，既往未接受 过曲妥珠单抗治疗的 5-Fu 治疗失败的患者二线应用 曲妥珠单抗加紫杉类的方案治疗有效，PFS 和 OS 分 别可达 6.8 个月及 16.0 个月。这一结果得到了多中 心Ⅱ期临床试验 JFMC45-1102 研究的验证。该研 究中，46 例 5-Fu 治疗失败的 HER2 阳性晚期或复发 胃癌患者接受了曲妥珠单抗 紫杉醇的二线方案治疗，获得了 5.1 个月的中位 PFS 及 16.8 个月的 OS。曲 妥珠单抗 紫杉醇的联合方案可以成为既往未接受 曲妥珠单抗治疗、氟尿嘧啶类治疗失败后的 HER2 阳 性患者的治疗选择。

3. 跨线治疗

Li 等的多中心前瞻性观察研究进一步探讨了 一线曲妥珠单抗治疗进展后二线继续应用曲妥珠单 抗治疗可能带来的获益。研究中 59 例一线曲妥珠单 抗治疗失败后的患者被分为曲妥珠单抗 化疗联合治疗组和单纯化疗组，结果显示联合组的 PFS 较单纯化疗组显著延长（3.1 个月 vs. 2.0 个月，P=0.008）。提示曲妥珠单抗一线治疗失败后继续应用曲妥珠单抗仍可获益。

4.转化及新辅助化疗

对于 HER2 阳性的局部进展期胃癌，多项研究显 示曲妥珠单抗联合化疗是高度有效的新辅助治疗方 案。2014 年美国肿瘤临床学会（ASCO）年会上报道 的 HER-FLOT 研究是探讨曲妥珠单抗联合 FLOT 围 手术期治疗 HER2 阳性局部进展胃食管腺癌治疗疗 效的Ⅱ期临床试验。研究结果显示，4 个周期曲妥珠 单抗联合 FLOT 新辅助化疗方案达到主要研究终点［手术标本病理完全缓解率（pathologic complete remission，pCR）］，在 52 例评价标本中 pCR 率为 23%。 另一项发表于 2015 年 ASCO 年会的多中心Ⅱ期临床研究-NEOHX 试验探讨了曲妥珠单抗 卡培他滨/奥沙利铂围手术期治疗 HER2 阳性可切除 GC/EGJ 腺癌的疗效。最终 3 个周期 XELOX-T 新辅助化疗方案 18 个月的主要研究终点为 71%，达到预期分析决断点（70%）。围手术期 XELOX T 方案治疗 HER2 阳性可 切除 GC/EGJ 腺癌可行，疗效确切，ORR 和 pCR 率分 别为 39%和 8%。

对于不可手术切除的 HER2 阳性转移性胃癌，曲 妥珠单抗联合 3 药的化疗方案结果较好。Mitsui 等选用了 DCS（多西他赛 顺铂 替吉奥）加曲妥珠单抗的联合方案探讨 HER2 靶向治疗在 HER2 阳性胃癌 转化治疗中的有效性。该研究纳入的 16 例 HER2 阳 性不可切除转移性胃癌患者中，远处淋巴结转移患 者 11 例（68.8%）、肝转移 7 例（43.8%）、腹膜转移 4 例（25%）、肺转移 2 例（12.5%）、骨转移和卵巢转移各 1 例（6.3%），其中 9 例（56.3%）患者存在>2 处的转移灶。16 例患者分别获得了高达 100%应答率和 56.3% 的手术转化率。未手术患者的 mOS 为18.6 个月，转化手术的 mOS 未达到。高应答率和手术转化率提示 HER2 靶向治疗在 HER2 阳性胃癌转化治疗中的重要作用，使 DCS-T 成为未来 HER2 阳性不可切除胃癌转化治疗或新辅助化疗的可能治疗策略，目前相关的Ⅲ期临床研究正在进行中。

抗HER2治疗的新药

除了曲妥珠单抗外，目前临床上应用及在研的 HER2 靶向药还包括帕妥珠单抗和抗体-药物偶联物 等，它们分别通过结合 HER2 的不同部位发挥抗肿瘤 作用。 帕妥珠单抗及抗体-药物偶联物 T- DM1 在 HER2 阳性乳腺癌中的疗效已被肯定，两类药物 在 HER2 阳性胃癌中的临床研究正在进行中。

1. 帕妥珠单抗 

与曲妥珠相似，帕妥珠单抗是一种人源化 HER2单克隆抗体。帕妥珠单抗结合于 HER2 受体胞外Ⅱ 区，抑制 HER2 同源或异源二聚体形成，继而阻止下 游信号传导。目前曲妥珠联合帕妥珠 多西他赛 的治疗方案已成为 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗 的优选方案。在胃癌中，探讨不同剂量帕妥珠单抗 联合曲妥珠单抗加化疗安全性的 JOSHUA 研究已证 明了双靶向治疗的耐受性和安全性良好，并为Ⅲ期临 床研究提供了帕妥珠的参考剂量（840/840 mmHg）。 正在进行中的随机对照 JACOB 试验将对帕妥珠联合 曲妥珠治疗的有效性和安全性做更深一层的探讨和 解答。

2.抗体-药物偶联物

抗体-药物偶联物（antibody- drug conjugate， ADC），是由靶向特定位点的单克隆抗体和细胞毒药 物通过化学键连接而成。曲妥珠单抗的抗体-药物 偶联物与细胞表面 HER2 受体结合后通过内吞作用 进入细胞，发挥药物细胞毒作用，同时曲妥珠单抗发 挥靶向和抗肿瘤作用。T-DM1-曲妥珠单抗和美 登素的抗体药物已成为目前 HER2 阳性晚期乳腺癌 二线治疗的优选药物。然而在胃癌中，探讨TDM1 联 合紫杉类对比单纯紫杉类化疗在 HER2 阳性晚期胃 癌二线治疗有效性和安全性的Ⅲ期临床试验 GATS? BY研究未能获得阳性结果（2016 年ASCO年会报道）。

目前，一种新的抗 HER2 抗体和拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体药物复合物 DS-8201a 的临床前研究已完 成。 在体内外药理学试验和动物模型中，DS-8201a 表现出良好的抗肿瘤活性和耐受性。甚至在 HER2 高表达但 T-DM1 耐受的患者肿瘤移植物（patient-derived xenograft，PDX）模型中，DS-8201a 亦能 发挥有效作用。DS- 8201a 可能成为T-DM1 耐药 HER2 阳性肿瘤治疗的有效选择。

抗HER2治疗新思路

血管内皮生成因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在胃癌组织中普遍高表达（免疫组织化 学法），VEGF 和其受体是目前胃癌靶向治疗的另一个重要靶点。尽管抗血管生成药物在一线治疗中未能获得显著的生存获益，但在二线治疗方中，多个研究表明 VEGFR2 的单克隆抗体雷莫卢单抗联合化疗的治疗方案能显著延长 HER2 阳性患者的 OS。抗血管生成治疗是目前晚期胃癌二线治疗的基础治疗之一。

临床和临床前研究提示贝伐珠单抗在部分肿瘤 治疗中可以克服曲妥珠单抗耐药。多个临床研 究探讨了两者联用在 HER2 阳性晚期胃癌中的安全 性和有效性。2015 年 ASCO 年会上报道的Ⅱ期 MEG?CA 研究，采用了卡培他滨 奥沙利铂 贝伐珠单抗 曲妥珠单抗的治疗方案。结果显示，纳入的 35 例患 者中位 PFS 为 13.9 个月，中位 OS 为 21.7 个月。Meulendijks 等的Ⅱ期临床研究探讨了 3 药方案联合双靶向治疗的有效性。纳入的 25 例患者一线治疗接受贝伐 曲妥珠单抗 DOC（多西他赛 顺铂 卡培他滨） 的联合方案 ，PFS 和 OS 分别为 10.8 个月和17.9 个 月。上述研究表明双靶点双靶向联合传统 2 药及3药的化疗方案在 HER2 阳性胃癌治疗中的疗效和安全性良好，贝伐珠单抗和曲妥珠单抗联合有协同效应。

上述联合抗血管生成药物的临床研究结果为抗 HER2 治疗提供了新的思路，未来应考虑在 HER2 阳 性转移性胃食管癌中开展相应的随机对照Ⅲ期研究。

抗HER2治疗失败后的策略

尽管抗 HER2 治疗疗效显著，但大多数应用曲妥珠单抗的胃癌患者最终产生获得性耐药。研究表明 ，HER2 家族的其它受体如 HER3 的表达增强和 HER2-HER3 高水平异源二聚体化，Met 和 HER2 通路之间的交互作用，HER2下游通路 PI3K/AKT/ mTOR异常激活均是获得性耐药的可能原因。2015 年 ASCO 年会上报道的研究中对 24 例曲妥珠单抗治疗前及治疗进展后的 HER2 阳性胃癌患者进行二次取材，二代测序的结果显示曲妥珠耐药后的肿瘤组织存在多个新出现的基因变异，且不同患者进展后的突变基因不同。42%和 21%的患者分别有 CDK 和 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的激活，PTEN 和 MET 的突变发生率均为 4% ，EGFR 扩增率为 8%， HER3、HER4 扩增的患者均占4%。再次证实了HER2获得性耐药是多基因、多通路共同参与的复杂 过程，同时也说明动态基因检测的必要性，应根据基 因检测结果对不同患者实行个体化治疗。

阿法替尼是强效的 EGFR、HER2、HER4 的不可逆阻断剂。2014 年 ASCO 年会报道的Ⅱ期临床研究中，19 例曲妥珠单抗失败的晚期胃癌患者，接受阿法替尼 40 mg/日，2 例获得部分缓解，6 例疾病稳定，疾 病控制率为 42.1%。结果提示，阿法替尼在治疗曲妥珠单抗难治性的 HER2 转移性胃食管癌中存在一定的临床疗效，值得进一步深入研究。

结语

基因分子分型的研究表明传统病理学中看似相同或相似的胃癌实际上是异质性极强的疾病。无论一线还是二线治疗，曲妥珠单抗联合不同的化疗方案均显示了突出的疗效，在局部进展期胃癌新辅助和晚期胃癌的转化性治疗中，有望发挥更为重要的作用。曲妥珠单抗与其他靶点药物联用的协同增效作用是进一步增强 HER2 治疗疗效的新思路。多次活检和动态基因检测提供了克服 HER2 瘤内异质性及不同抗 HER2 治疗获得性耐药机制的解决方法。新药和新研究必将使 HER2 这一精准医疗代表性分子标志物的潜在临床效用发挥到极致，未来 HER2 阳 性晚期胃癌治疗选择将更加多样化，不同患者的治 疗将更加精准化、个体化。

节选自：中国肿瘤临床2017年第44卷第2期

肿瘤医学论坛综合整理

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