肺癌亚型转化：液体活检时代的细胞学检查仍然重要！

首先给大家阐释本篇文章的这些名词

液体活检：也就是通过抽静脉血来检测血液里肿瘤细胞裂解释放的DNA片段（ctDNA），来了解肿瘤的突变情况，进而来判断如何选择靶向药物。

检测的技术有二代基因测序（NGS，高通量测序），还有数字PCR、ARMSPCR等，相比而言，二代测序可以同时检测很多基因的突变情况，但是灵敏度会低一些（1%左右）。而数字PCR和ArmsPCR灵敏度高，但只能检测有限基因的有限位点，数字PCR的灵敏度在万分之一。

亚型转化：也就是原本诊断的时候是某一种肿瘤亚型，但是经过一段时间的治疗后，转变成了其他的肿瘤亚型，如本例中的肺腺癌转变成为了肺鳞癌。

细胞学检查：通过活检取样，在显微镜下观察癌细胞的形状，对特殊燃料的染色情况。由于肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌的细胞形状不同，因此可在显微镜下观察癌细胞的形状、染色情况进行区分。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：一类可以抑制酪氨酸激酶活性的化合物，如肺癌的EGFR TKI，是指抑制肺癌中EGFR突变导致酪氨酸激酶活性过度活化的化合物，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

EGFR基因T790M：是指EGFR蛋白的790位氨基酸的一个置换突变，该突变导致肺癌患者对第一代EGFR靶向药物耐药，但可以对第三代EGFR靶向药物敏感。

PIK3CA p.E542K：PIK3CA基因位于EGFR基因下游，是指PIK3CA基因的542位氨基酸发生的一个置换突变，该突变导致EGFR靶点的靶向药物耐药，不管是第一代、第三代都耐药，需要同时联合PIK3CA的靶向药物，才可能联合控制。

背景

液体活检，也就是通过抽血检测肿瘤的基因突变无疑是一个进步，而且我们也都知道穿刺活检，对患者是有创伤的。我之前写的一个小说《癌战》专门论述了男主角在穿刺活检取样时，导致了严重的气胸。甚至部分患者还导致了严重的出血。

即便如此，确诊时取样仍然是必要的，一个是需要进行细胞学检查确定肿瘤亚型，其次是进行基因检测，看是否可以进行靶向治疗。

在患者后续的治疗过程中，很多的科普平台都提倡不进行穿刺，进行液体活检可以达到较好的检出率，最重要的是抽一管静脉血，对患者几乎是无创伤的。

而且很多时候我们通过外周血也可以检测到耐药的突变，如在第一代EGFR TKI耐药时，检测到了T790M等，但有时我们按照这个突变来使用对应的靶向药物，却没有产生预期的疗效，这究竟是为什么呢？

今天的案例中，癌度为大家解读一篇文献报道，也就是虽然可以检测到耐药的基因突变，但其实组织的细胞学诊断发现，肿瘤的亚型发生转化。

TKI耐药病情进展，腺癌转成鳞癌

一名67岁的女性患者因咳嗽就医，在2015年11月经CT诊断为肺部占位病变。经过穿刺活检，基因检测发现是EGFR基因19外显子缺失突变（频率为73.4%）。细胞学检查的H&E染色发现肿瘤细胞具有微血管和大血管的分泌性外观特点，免疫染色显示强的TTF1阳性信号，而P63染色为阴性，肿瘤细胞形态学和免疫细胞化学特征是肺腺癌。

图：初次诊断为肺部占位，细胞学诊断为肺腺癌，EGFR基因19外显子缺失突变

 

基于以上的诊断结果，患者开始使用EGFR靶点靶向药物阿法替尼治疗，每天一次，计量为40mg，治疗至6个月后。患者开始出现耐药，右颈淋巴结增大，超声检查初步确定为转移灶。

对转移的淋巴结病灶穿刺取样，细胞学检查显示强烈的P63阳性，而TTF1为阴性，确定是鳞状细胞癌。对转移病灶取样做的基因检测结果表明是PIK3CA检测表明是E542K突变（突变频率38.1%）。

基于以上检测结果，停止了阿法替尼治疗，改变使用铂联合长春新碱治疗，截止作者发稿时，患者病情稳定，获得了控制。

图：转移的颈部淋巴结确定是亚型转化为鳞癌，存在PIK3CA基因突变

 

这个患者的有效时间仅有6个月，不算是特别长。而且本篇文献中患者停止了阿法替尼的治疗，改用铂联合长春新碱化疗。

那么这里有几个问题，癌度与大家一起探讨和思考一下，如您对这几个问题有新的思考，也欢迎留言参与。

1

颈部淋巴结是鳞状细胞癌，那么肺部原发是否还是肺腺癌，最初患者就是肺腺癌和肺鳞癌的混合型癌种类型，只是穿刺取样的样本小，而误判为纯的肺腺癌？

这里要解决这个问题，只能是再次对肺部原发病灶进行再次穿刺活检诊断。而且最好是多个位点的取样才好。

2

患者使用了阿法替尼治疗6个月，文献没有报道出现颈部淋巴结转移灶的时候，原发灶的控制情况，是目前稳定状态，还是病灶增大了，或者是缩小了。如果原发病灶被阿法替尼控制的很好，停止阿法替尼治疗是否合适？

3

患者使用颈部淋巴结转移灶做的病历细胞学染色和基因检测，为PIK3CA基因突变，那么这个耐药的转移灶是因为PIK3CA的这个耐药突变而对阿法替尼耐药长起来的，还是因为肿瘤亚型转化，腺癌变成了鳞癌而长起来的呢？

4

如果患者使用外周血做基因检测，假设检测结果很好，也检测出来了PIK3CA基因E542K突变，当然因为穿刺取样没有病理细胞学结果，按照基因检测报告解读的逻辑，是会推理使用阿法替尼联合PIK3CA下游的mTOR抑制剂联合治疗，也就是阿法替尼联合依维莫司、替西罗莫司治疗，这种治疗会不会有好的结果，至少控制住病情呢？

 

癌度编译这个案例主要是想去阐明一个问题是肿瘤的复杂性，肿瘤本身的异质性，不只是表现在基因突变的变化，肿瘤亚型转化也是一个问题。

因此癌度提醒病友，在基于基因检测结果进行靶向治疗时，如果效果一直不是很理想，那么则建议取转移灶或者增大的原发病灶进行细胞学染色，或者使用组织样本进行再次检测基因突变。也就是对于癌症这个疾病，从来没有一个什么所谓的高大上的技术可以给我们所有的真相，我们只能尽可能使用合适的方法逼近真相，进而选择最合适的治疗方式，获得对肿瘤的较好的控制。