卵巢癌对女性之凶险并非西方国家所独有，在我国，卵巢癌的发病率和死亡率也排在前列。多数确诊为晚期卵巢癌的患者已经扩散到腹膜表面，这使得治疗愈加困难。如何能将化疗药物精准递送，是各学者所追求的。腹腔热灌注化疗由于其高热的特性，吸引了研究人员的兴趣。荷兰癌症研究所妇科W.J. van Driel博士于近日在《新英格兰医学杂志》上发表了一项研究，研究显示，将HIPEC加入到间歇性肿瘤细胞减灭术中比仅手术会造成更长的无复发生存期和总生存期，而且不会造成较高的副反应发生率。
背景和目的：
在西方国家，卵巢癌是所有妇科癌症中死亡率最高的癌症。多数确诊为晚期卵巢癌的患者，其肿瘤已经扩散到卵巢外面的腹膜表面。晚期卵巢癌的最有效治疗方式为，通过手术后加上6个周期的静脉注射卡铂和紫杉醇等化疗药物尽最大努力降低肿瘤负担。此外，3个周期的化疗后首选间歇性肿瘤细胞减灭术。与静脉注射化疗药物相比，腹腔内化疗可加强药物在腹膜表面的递送，并通过更有效地消除残留微小腹膜病变而改善患者的临床结局。
在III期卵巢癌患者中，静脉注射和腹腔内化疗的联合已经表现出可延长原发性肿瘤细胞减灭术后的总生存期。然而，导管相关的问题、胃肠道和肾脏的副反应等，已经阻止了多数国家采取这种方法。手术结束时采用腹腔内化疗可规避大多数这些缺点，同时保持其自身的优势。
手术期间可在被称作腹腔热灌注化疗（HIPEC）的条件下进行腹腔内化疗。高热条件下会增加化疗药物在腹膜表面的渗透性，并通过损伤DNA修复增加肿瘤对化疗的敏感性。高热也可诱导凋亡，激活作为自然杀伤细胞受体的热休克蛋白，抑制血管生成，通过促进蛋白质变性而具有直接的细胞毒作用。将HIPEC添加到间歇性肿瘤细胞减灭术中来治疗卵巢癌是可行的，但是缺乏来自随机试验的有效性证据。
此文，研究者报道了一项随机开放标签Ⅲ期试验的结果，调查将HIPEC添加到间歇性肿瘤细胞减灭术中是否会改善患者的结局。研究对象为接受间歇性肿瘤细胞减灭术联合或不联合HIPEC治疗国际妇产科联合会定义的Ⅲ期卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的患者，这些患者在3个周期的卡铂和紫杉醇的新辅助化疗后至少疾病稳定。
方法：
在这项多中心开放标签Ⅲ期试验中，研究者将3个周期卡铂（曲线下面积为5~6mg/mL/分）和紫杉醇（175mg/m2体表面积）治疗后至少疾病稳定的245例患者随机分配到间歇性肿瘤细胞减灭术联合或不联合HIPEC 顺铂（100mg/m2）的组中。在手术造成无可见疾病（完全肿瘤细胞减灭）或手术后仍然具有1个或更多个直径为10mm或以下的残余肿瘤（最佳肿瘤细胞减灭）时，进行随机分组。随访期，研究人员在化疗完成后前两年的每3个月测量一次血清癌症抗原125（CA-125）水平，之后每6个月测量一次，直到5年。术后给予3个额外周期的卡铂和紫杉醇。首要终点为无复发生存期。总生存期、副反应和健康相关生活质量为次要终点。疾病进展的定义根据实体肿瘤应答评估标准或CA-125水平自基线增加确定，以这两个标准先满足者为准。
结果：
有效性：
2007年4月~2016年4月，总共245例患者从荷兰和比利时入组。中位随访4.7年后，209/245例患者（85%）发生疾病复发或死亡，其中的137例死亡。
总体来说，83%的疾病复发根据实体肿瘤应答评估标准而未根据CA-125水平确定，而17%仅根据CA-125水平自基线增加确定。
意愿治疗分析中，110/123例进行肿瘤细胞减灭术但不进行HIPEC（手术组）的患者（89%）和99/122例进行肿瘤细胞减灭术 HIPEC（手术 HIPEC组）的患者（81%）发生了疾病复发或死亡事件（疾病复发或死亡的风险比，0.66；95% CI，0.50~0.87；P=0.003）。手术组和手术 HIPEC组的中位无复发生存期分别为10.7个月和14.2个月。3年时，手术组和手术 HIPEC组的无复发生存概率分别为8%（95% CI，4~16）和17%（11~26）。无复发生存和总生存的亚组分析显示，在各预先设定的分层因素水平和事后亚组中，HIPEC的作用都保持一致。
手术组76/123例患者（62%）死亡，手术 HIPEC组为61/122例（50%）（风险比，0.67；95% CI，0.48~0.94；P=0.02）。手术组和手术 HIPEC组的中位总生存期分别为33.9个月和45.7个月。3年时，手术组和手术 HIPEC组的总生存概率分别为48%（95% CI，39~58）和62（54~72）。
安全性和健康相关生活质量：
手术组患者手术持续的为时间为192分钟（四分位范围，153~251），手术 HIPEC组为338分钟（299~426）。每组超过95%的患者发生了至少1个任何级别的不良事件，两组任何级别不良事件的发生率无显著性差异。两组发生3或4级不良事件的患者比例相似，分别为25%（30例）和27%（32例）（P=0.76）。两组最常见的3或4级不良事件为腹痛、感染、肠梗阻。总共59例患者（手术组30例，手术 HIPEC组29例）进行了肠切除术。在进行肠切除术的患者中，手术 HIPEC组的患者（21/29例（72%））比手术组的患者（13/30例（43%））更多进行结肠造口术或回肠造口术（P=0.04）。手术组的中位总住院日为8天，手术 HIPEC组为10天。两组患者在健康相关生活质量的结局上无显著性差异。
无复发生存期（A）和总生存期（B）的Kaplan-Meier曲线
预先定义的无复发生存期的亚组分析
结论：
Ⅲ期上皮卵巢癌患者中，将HIPEC加入到间歇性肿瘤细胞减灭术中比仅手术会造成更长的无复发生存期和总生存期，不会造成较高的副反应发生率。
卵巢癌标准治疗后，腹膜表面是疾病复发的主要部位。既往试验比较了完全或最佳的肿瘤细胞减灭术后6个周期的腹腔内化疗 静脉化疗vs仅静脉化疗，结果显示，腹膜表面化疗比仅静脉化疗的的生存期长16个月。然而，临床实践中，术后静脉化疗 腹腔内化疗因副反应增加而使应用受限，并且腹膜内给药也会造成技术上诸多不便。本试验中，研究者评估了HIPEC作为手术期间腹腔内化疗的给药方式，旨在克服副反应，消除序贯辅助腹腔内化疗的不便，并改善热化疗药物在腹腔内的分布。
在高热条件下腹腔内化疗的药物代谢动力学和药效学不同于术后重复腹腔内化疗给药，这可以解释为何前者比后者的全身副反应发生率低。需要额外的试验来确定HIPEC与术后静脉或腹腔内化疗究竟为何不同，并且在原发性肿瘤细胞减灭术后进行HIPEC是否也会有效。
此研究中，无复发生存期也受到首要终点定义的影响，该定义依据CA-125水平增加的评估。当试验方案确定后，随访期CA-125水平的测量就成为常规临床实践中的一部分。然而，如果首要终点的定义是基于临床症状而非CA-125水平的测量，那么复发率的评估值将降低，中位无复发生存期的绝对延长可能更大。
Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29342393
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