本研究为III期随机对照临床研究，入组患者例数达1021例，均为IV期鳞癌NSCLC，患者ECOG PS评分为0-1分，既往未接受过化疗。预设的分层因素包括不同的PD-L1表达情况，采用VENTANA SP142单抗对患者进行PD-L1的免疫组化检测，其他分层因素还包括性别、肝转移状况等。
患者按照1:1:1随机分为三组，A组为紫杉醇 卡铂联合阿特珠单抗进行4-6周期的诱导化疗，B组为nab-紫杉醇 卡铂联合阿特珠单抗进行4-6周期的诱导化疗，A、B两组患者在完成诱导化疗后，持续采用阿特珠单抗单药进行维持治疗直至疾病进展；C组作为该研究的对照组，患者仅接受4-6个周期的nab-紫杉醇 卡铂的诱导化疗，完成后则采用最佳支持治疗（BSC）作为维持直至疾病进展。阿特珠单抗采用1200mg IV q3w的给药方式，nab-紫杉醇为100mg/㎡ qw，紫杉醇为200mg/㎡ q3w。
该研究观察的首要研究终点包括PFS和OS（ITT人群数据），次要研究终点包括不同PD-L1表达状态的PFS和OS结果，以及客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、安全性等。（图1）
图1. IMpower 131 研究设计
患者的基线特征（ITT人群）在三组中相对均衡，中位年龄在65-66岁，ECOG评分为0分的患者比例约占三分之一。在吸烟状况方面，各组中的大部分患者为既往或当前吸烟的人群，占比高达91%-93%。整体入组的患者以白人为主（亚裔人群仅占约10%-12%）；除此之外，考虑到预设的分层因素可以在图中看到，三组中患者以男性为主，占82%左右，有肝转移的患者比例在三组中分布均衡，约占20%，更加值得关注的PD-L1表达状况方面，各组中约有一半的患者是PD-L1表达阴性的（TC0 and IC0），相反的在表达阳性人群中，高表达的患者约占各组中的14%-16%（TC3 and IC3），低表达的患者占34%-38%（TC1/2 and IC1/2）。（图2）
图2. IMpower 131 研究ITT人群基线特征
研究结果显示，在中位进行了17.1个月的随访后发现，B组对照C组，nab-紫杉醇 卡铂化疗联合阿特珠单抗的中位PFS达到6.3个月，显著优于单用同样的两药化疗的C组5.6个月，p=0.0001，一年无疾病进展率，B组为24.7%，C组为12%。在优选化疗方案，即nab-紫杉醇 卡铂的两药化疗基础上联合阿特珠单抗并以阿特珠单抗进行维持治疗，能够显著降低患者的疾病进展风险29%，将患者的一年疾病无进展率提高一倍以上。（图3）
图3. IMpower 131 研究ITT人群PFS结果
从森林图中分析哪些因素可能对患者疾病进展产生影响：没有肝转移的患者、PS评分好的患者、女性患者相对预后较好，这与预期一致。有意思的是，目前正在吸烟和既往吸烟的患者相对于不吸烟患者PFS略好，在年龄方面也随着年龄的增加，似乎疗效越好。对于肺鳞癌患者而言，多数为吸烟人群，随着吸烟时间的延长，不免肿瘤的突变多样性以及突变丰度均可能大大增加，如果仅考虑单因素的影响，吸烟史这一特征可能会影响抗PD-L1免疫治疗的疗效，在对肿瘤进展的控制时间方面有所体现。（图4）
图4. IMpower 131 研究PFS分层分析 - 森林图
除此之外，PD-L1的表达也对患者的PFS有所影响（B组 vs C组）。大体上看，PD-L1阳性的患者人群PFS是优于PD-L1表达阴性的，而在前者之中进一步分析PD-L1高表达与低表达之间的差异，可见PD-L1高表达患者的中位PFS可长达10.1个月，而低表达组仅有6.0个月，表达阴性组仅为5.7个月（图5）。PD-L1高表达组，采用上述化疗方案联合阿特珠单抗的一年疾病无进展率可高达到48%，对于这部分相对幸运的患者，与单独使用两药联合的化疗方案相比，联合阿特珠单抗进行治疗后，疾病进展的风险能够降低56%，PFS获益程度甚至优于该研究试验组整组人群的数据。对于明确PD-L1表达阴性的患者，无论是否联合阿特珠单抗进行诱导化疗以及后续维持治疗，最终得到的一线治疗PFS中位时间相当接近，仅相差0.1个月，但在这一治疗模式的长期影响下，即便患者PD-L1表达阴性，其12个月的疾病无进展率较对照组也几乎翻番，达到20% vs 12%。（图6）
图5. IMpower 131 研究 ITT人群以及PD-L1各个组的PFS森林图
图6. IMpower 131 研究 PD-L1各表达组中PFS的具体数据
除了PFS以外，该研究的OS结果也在本次ASCO会议上公布。单从图中曲线上看（图7），B组和C组对照的中位生存时间几乎相同（目前的p=0.6931，这一结果还将在后续的报道上再次更新），尤其是在前12个月阶段，两组的生存曲线几乎重叠。但我们不难发现，患者接受联合免疫治疗后，在24个月的生存节点处较单独使用化疗的更好，达到2年生存的患者比例分别为31.9% vs 24.1%，意味着联合免疫治疗的疗效有所持续，对长期的生存有一定程度的贡献。这一结果没能在中位处显著拉开，C组患者在一线治疗的疾病进展后，有很多患者在后续治疗中换用其他免疫单抗的治疗（研究设定三组患者不允许交叉进入其他研究组，则意味着C组患者PD后可换用阿特珠单抗以外的PD-1治疗作为二线及二线后治疗），这一因素尤其可能对两组患者的OS时间产生影响。（图8）
图7. IMpower 131 研究 B组 vs C组：ITT人群的OS曲线
图8. IMpower 131 研究 B组 vs C组：后续治疗情况
在进一步对OS结果做分层分析时，观察到最佳的生存获益人群出现在PD-L1高表达的这一亚组，这组患者在接受化疗联合免疫治疗的1年生存率、2年生存率分别为67%和47%，中位生存时间长达23.6个月，对照单用化疗，这组数字分别为52%、30%、14.1个月，也就是说，NSCLC鳞癌患者若PD-L1高表达，在应用阿特珠单抗联合nab-紫杉醇 卡铂化疗后，PFS延长5个月时间，并且可进一步转化为近10个月生存时间的延长。相反，在PD-L1低表达组、PD-L1阴性组，无论患者是否应用阿特珠单抗联合化疗，生存时间上均没有显著性差异。（图9）
图9. IMpower 131 研究 B组 vs C组：首次中期分析时 各个PD-L1表达亚组的OS数据
本研究将客观缓解率ORR、缓解持续时间DOR等作为次要研究终点，从（图10）中看全组人群（ITT）、PD-L1高表达组人群、PD-L1低表达组人群以及PD-L1阴性组，使用B组治疗和C组治疗在ORR方面的显示出一定差异，PD-L1高表达仍是决定客观缓解率提升程度的主要因素：PD-L1表达阴性、低表达、高表达，应用化疗联合阿特珠单抗的ORR数值逐渐升高，分别为44%，52%，60%，更值得一提的是，在PD-L1高表达组应用化疗联合免疫治疗，其中位的DOR长达18.7个月，并且其中有超过一半的患者还在持续缓解，意味着PD-L1高表达的患者，不仅一线治疗的有效率最高，而且一旦获得有效，其肿瘤可持续缓解较长时间。
图10. IMpower 131 研究 B组 vs C组：次要研究终点 ORR与DOR
安全性方面，总体AE的发生率相近，G3-4级的AE以及治疗相关性AE，在免疫联合治疗的B组中，较C组略微高一点；严重的AE发生率在三药联合组中比对照组更高，并且在B组中有29%的患者因AE导致放弃治疗，77%的患者有治疗剂量调整。当然考虑到B组方案较C组额外增加了一种免疫治疗药物，并且进行了较长时间的维持治疗，联合组AE发生率略高并不足为奇（图11）。特定的irAE方面，主要包括皮疹、肝炎（指标异常），甲亢，肺炎等，由于免疫单抗本身的作用机制，其各自的irAE发生率虽较单独使用化疗必然略高，但是G3-4级的irAE并不多见，发生率普遍不超过5%。
图11. IMpower 131 研究 B组 vs C组：安全性数据概览
图12. IMpower 131 研究 B组 vs C组：特定观察的irAE事件
总结
IMpower131研究总结：
研究达到了首要研究终点PFS，使用化疗联合阿特珠单抗在ITT人群中的中位PFS较单独使用化疗显著延长，这一获益在各类PD-L1表达状态的患者中均有所体现，而在PD-L1高表达组最为明显。
阿特珠单抗与nab-紫杉醇 卡铂联合使用的安全性较好，包括irAE在内的一些常见不良反应均导致的已知风险均可控，联合用药并未出现新类型的不良反应。阿特珠单抗联合nab-紫杉醇 卡铂成为晚期鳞癌NSCLC的治疗新选择，其长期的生存结果将在持续随访后更新。
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