脑膜转移是致死性的并发症，在各种恶性肿瘤中肺癌脑膜转移的发生率相当高。脑膜转移的治疗手段仍然相当有限，鞘内化疗是重要的药物治疗方式，目前广泛用于鞘内化疗药物依然是甲氨喋呤和阿糖胞苷，缺乏有效的二线鞘内化疗药物。
2018年的中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会报道了首个培美曲塞鞘内化疗用于非鳞非小细胞肺癌挽救性治疗的I期临床研究。研究结果显示，10mg培美曲塞鞘内化疗的临床反应率达到了73%。
什么是鞘内化疗？
一般的化疗药难以通过血脑屏障，脑脊液中药物浓度很低，不能有效控制脑膜转移。鞘内化疗是通过在脊柱中做腰穿将化疗药物直接注入蛛网膜下腔，不需要通过血-脑脊液屏障，从而使化疗药弥散在脑脊液中，在颅内循环中可以很快达到有效血药浓度，并且全身毒性较小。目前常用的鞘内化疗药为甲氨喋呤和阿糖胞苷。
重度治疗的脑膜转移患者路在何方？
脑膜转移难治，未经治疗的患者中位生存期只有4-6周，靶向治疗对EGFR基突变阳性的脑膜转移患者有疗效，但靶向治疗仍然会耐药。而EGFR基因野生型脑膜转移患者治疗手段更有限，鞘内化疗药物只有两种，耐药进展后即面对无药可用的局面。
培美曲塞是非鳞非小细胞肺癌一线化疗的标准药物之一，治疗非鳞非小细胞肺癌疗效良好，毒副反应小，既往没有中枢神经毒性的报道，有用于鞘内化疗的潜力。为此吉林大学第一医院开展了培美曲塞鞘内化疗用于非鳞非小细胞肺癌挽救性治疗的I期临床研究，以评估培美曲塞鞘内化疗的安全性和疗效。研究最终入组了13例患者，都是经过重度治疗脑膜转移非鳞非小细胞肺癌患者，放疗、鞘内化疗、靶向治疗都用上了，疾病仍然进展，中位KPS评分40，身体状态很差，基本生活不能自理，可以说走投无路。
注：KPS评分，是Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能状态评分标准。得分越高，健康状况越好
临床反应率73%，生存的一线希望
研究确定了培美曲塞鞘内化疗的最大耐受剂量（MTD）为10mg，在这个剂量下脑膜转移的临床反应率达到了73%。主要的毒性为：血液学毒性、神经根反应，转氨酶升高。预防性使用叶酸及维生素B12后可降低血液学毒性发生率。
注：脑膜转移难以采用一般的影像学评估标准，故采用症状和KPS评分结合的疗效评估标准，疗效分类包括了完全反应（CR），显著反应（OR）、部分反应（PR）、稳定（SD）、进展（PD），其中稳定和进展评估为无反应。
全部受试患者的主要疗效数据，如下图：
患者P5，脑膜转移完全缓解，生存了14个月，最终死于延髓出血。
同步鞘内化疗 放疗进一步提高疗效？
培美曲塞鞘内化疗应用于重度治疗的脑膜转移非鳞非小细胞肺癌仍然有高达73%的临床反应率。先前已有报道同步甲氨喋呤鞘内化疗 放疗可改善预后不良的脑膜转移患者生存，中位生存期达到6.5个月，如果鞘内化疗用药由甲氨喋呤改为培美曲塞疗效是否会进一步提高呢？
目前吉林大学第一医院正在开展培美曲塞鞘内化疗同步放疗治疗实体瘤脑膜转移的临床研究（登记号NCT03507244）。
早期数据令人鼓舞，目前该临床研究仍然在招募患者，期望研究最终有积极的结果，为脑膜转移患者带来生的希望。
参考资料：
1、潘振宇 等 培美曲塞二钠鞘内化疗用于非鳞非小细胞肺癌脑膜转移挽救性治疗的I期探索性临床研究（IPRLM，NCT03101579），2018年CSCO学术年会，CSCO 脑转移瘤专家委员会-脑转移瘤专场：Session II 口头发言
2、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03507244
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