ROS1基因融合突变首先是2007年在非小细胞肺癌中被报道,近年来由于其明确的肺癌驱动力,ROS1融合成为NCCN指南中初治晚期肺腺癌患者与EGFR和ALK齐名必测的基因之一。
2016年3月,FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌,克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者,客观缓解率为72%,中位无进展生存期PFS是19.2个月。但是患者使用克唑替尼一段时间,总是不可避免地耐药。
耐药原因目前也有相关研究:ROS1本身激酶结构域突变,拷贝数扩增,可能激活了其他的信号通路,如c-KIT或KRAS基因突变以及未知的耐药原因。耐药以后该怎么办呢?振奋人心的消息是2018WCLC相继报道了劳拉替尼、entrectinib和TPX-0005在ROS1阳性NSCLC患者的临床研究,今天小编分别介绍克唑替尼、劳拉替尼、entrectinib和TPX-0005,希望能给我们广大医患朋友提供新的思考。
克唑替尼
劳拉替尼
患者人群的基线特征
在入选的ROS1+患者中,13例患者没有做过克唑替尼的治疗,34例患者接受过克唑替尼的治疗。患者主要为白种人和亚洲人,未经克唑替尼治疗的患者中有46.2%的患者存在脑转移,经克唑替尼治疗的患者中有55.9%的患者存在脑转移。
试验结果
在未经克唑替尼治疗的ROS1+患者中,ORR为61.5%,中位PFS为21个月,1例患者CR,7例患者PR。
在未经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中,ORR为66.7%,3例患者CR,1例患者PR。
在经克唑替尼治疗的ROS1+患者中,ORR为26.5%,低于未经克唑替尼治疗的患者组(ORR:61.5%),中位PFS为8.5个月低于未经克唑替尼治疗的患者组(PFS:21个月),2例患者CR,7例患者PR。
令人惊讶的是,在经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中,ORR为52.6%,8例患者CR,2例患者PR。
安全性
常见的不良反应为,血胆脂醇过多、高三酸甘油脂血症、水肿、外周神经病变、体重增加、头晕等,证实劳拉替尼的疗效安全可耐受,相关不良反应可通过对症治疗缓解。
Entrectinib
患者人群的基线特征
试验入选53例患者,患者平均年龄为53岁,ECOG评分绝大部分为0-2,绝大部分为亚洲人和白种人,76.1%的患者病理类型为肺腺癌,13.2%的患者未做过全身治疗,39.7%的患者做过1-2线的全身治疗,47.1%的患者接受过≥3线治疗的患者,43.4%的患者存在脑转移。
试验结果
3个试验总计入组53例患者,ORR为77.4%,3例患者CR,38例患者PR。在脑转移的亚组中,ORR为73.9%;无脑转移的亚组中,ORR为80.0%。
总体中位DOR24.6个月,脑转移亚组中,中位DOR为12.6个月;在无脑转移亚组中,中位DOR为24.6个月。
总体中位PFS为19.0个月,脑转移亚组中,中位PFS为13.6个月;在无脑转移亚组中,中位PFS为26.3个月。
中位OS尚未达到
安全性
虽然有3.9%的患者因不良反应而终止试验,但常见的不良反应为1-2级,是可逆的、可耐受的。常见的不良反应有,味觉障碍、疲乏、头晕、便秘、恶心、腹泻、体重增加、知觉异常、血肌酐上升、肌痛、水肿、呕吐、贫血、关节痛、天冬氨酸转氨酶上升等。
TPX-0005
试验设计
患者人群的基线特征
试验入选30例患者,其中16例患者存在脑转移。脑转移的患者中,5例患者未接受过TKI药物治疗,11例患者接受过TKI药物治疗。总体患者人群中,10例患者未接受过TKI药物治疗,14例患者接受过1线TKI药物的治疗 ,6例患者接受过≥2线TKI药物的治疗。
试验结果
未接受过TKI药物治疗的患者ORR为80%,其中脑转移患者的ORR为100%!
接受过TKI药物治疗的患者ORR为18%,其中脑转移患者的ORR为25%。
安全性
总结
克唑替尼耐药后推荐的治疗措施还是先进行活检穿刺,明确基因突变,再选择相应的靶向治疗或者化疗。下面是克唑替尼耐药治疗图谱,希望能给我们广大患有提供治疗的方向。
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