晚期或复发性宫颈癌的治疗

李丹 楼寒梅 

国际肿瘤学杂志, 2018,45(1) : 44-48.

约15%～61%的宫颈癌患者在完成初始治疗的2年内发生转移或复发，约5%的患者初诊时为国际妇产科联盟(FIGO)分期Ⅳ期^[1]，这些晚期、复发宫颈癌患者基本失去了手术或放疗机会，采用以化疗为主的个体化治疗，临床处理困难、治疗有效期短、不良反应重。

迄今美国妇科肿瘤学组(Gynecologic Oncology Group，GOG)对超出20种的细胞毒药物及其联合治疗进行研究，发现对晚期、复发宫颈癌最有效的药物为顺铂，单药有效率为13%～23%，50 mg/m²间隔3周给药是最佳给药方式，其他药物如异环磷酰胺、紫杉醇、拓扑替康等，未表现出优于顺铂的抗肿瘤活性^[2]。GOG-169比较了顺铂＋紫杉醇联合化疗与顺铂单药化疗，有效率和中位总生存时间(OS)差异无统计学意义，但对联合化疗有反应者的生命质量获得了显著改善^[3]。GOG-179比较了顺铂＋拓扑替康与顺铂单药化疗，顺铂＋拓扑替康组的客观缓解率(objective response rate，ORR)和OS优于单药顺铂^[4]。在这些研究的基础上，GOG-204进行了紫杉醇＋顺铂(标准组)、长春瑞滨＋顺铂、吉西他滨＋顺铂、拓扑替康＋顺铂的比较，结果表明4组的中位OS、中位无进展生存时间(PFS)、有效率差异无统计学意义，但紫杉醇＋顺铂方案的不良反应明显低于其余3组，耐受性好，因此该方案被推荐为治疗晚期、复发宫颈癌^[5]。

由于以铂为主的同步放化疗是局部晚期宫颈癌及术后存在病理高危因素患者的标准治疗，因此晚期、复发宫颈癌患者通常既往已接受过铂化疗。有学者提出了无铂间隔期(platinum free interval，PFI)的概念，研究发现PFI是晚期、复发宫颈癌的独立预后因素，当PFI<3个月、3～5个月、6～11个月、12～23个月、>24个月时，OS分别为10.2、14.4、11.9、16.3和19.7个月(P<0.05)^[6]。随着PFI的延长，治疗有效率显著提高，当PFI>12个月时再次使用铂治疗的疗效好(HR＝2.09，95%CI为1.28～3.43，P＝0.003)^[7,8]，PFI也是选择后续治疗的重要参考因素。近年来针对晚期、复发宫颈癌患者临床尝试了化疗、靶向药物及免疫治疗。

1　化疗

1.1　卡铂的应用

日本临床肿瘤组的Ⅲ期临床试验JCOG-0505比较了紫杉醇(135 mg/m²)＋顺铂(50 mg/m²)、紫杉醇(175 mg/m²)＋卡铂(曲线下面积＝5)两种方案治疗转移性或持续进展型宫颈癌共253例，结果显示两组疗效相当，中位OS分别为18.3、17.5个月(P＝0.032)，ORR分别为58.8%(95%CI为48.6%～68.5%)、62.6%(95%CI为52.3%～72.2%)，P＝0.665^[9]。对于先前未接受过顺铂治疗的患者，紫杉醇＋顺铂组和紫杉醇＋卡铂组的中位OS分别为23.2、13.0个月(HR＝1.571，95%CI为1.062～2.324)，紫杉醇＋顺铂方案的优势明显，但紫杉醇＋卡铂方案的临床不良事件发生率低，包括中性粒细胞减少、粒细胞缺少性发热、血清肌酐水平升高、治疗中断等，且患者住院时间短，临床使用便捷，因此对于既往使用过顺铂化疗者，卡铂可作为首选药物。

1.2　培美曲塞

培美曲塞是用于治疗肺腺癌及恶性胸膜间皮瘤的抗叶酸制剂。Lorusso等^[10]应用培美曲塞单药治疗晚期或复发宫颈癌(培美曲塞500 mg/m²，间隔21 d)，部分缓解(PR)为13.9%，PFS为10周，OS为35周。Miller等^[11]用培美曲塞加顺铂治疗晚期或复发宫颈癌(培美曲塞500 mg/m²，顺铂50 mg/m²，间隔21 d)，直至疾病进展，ORR为31.4%，PFS为5.7个月，OS为12.3个月。培美曲塞联合顺铂治疗疗效可，且不良反应可以耐受，可以作为局部晚期或复发宫颈癌的治疗选择。

1.3　白蛋白结合型紫杉醇

GOG的一项白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性或复发性宫颈癌的Ⅱ期临床研究显示，第1、8和15天予以白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m²，静脉给药，28 d重复，37例患者10例PR，15例疾病稳定(SD)，中位PFS和OS分别为5.0和9.4个月，ORR为28.6%，是GOG试验中铂耐药后非铂单药治疗宫颈癌疗效较好的药物之一^[12]。因此，白蛋白结合型紫杉醇被推荐为二线化疗药物。

1.4　氟尿嘧啶

日本妇科肿瘤学组的研究将宫颈癌术后存在病理高危因素者分为单纯手术组及手术＋放疗组，再随机分为口服5-氟尿嘧啶(5-FU)持续1年或未口服5-FU组，结果显示单纯手术组口服5-FU未获益，手术＋放疗组口服5-FU患者的5年生存率为83.4%，高于未口服者(P＝0.043，95%CI为0.558～0.991)，尤其是淋巴结阴性者，5年生存率为90.7%(P<0.001，95%CI为0.273～0.656)^[13]。基于5-FU这些研究基础及口服剂型的便捷，Katsumata等^[14]将氟尿嘧啶衍生物S-1应用于晚期或复发宫颈癌，用法为35 mg/m²，2次/d，连续28 d，休息2周后重复，直到进展，在中位随访时间25个月时，中位进展时间和中位生存期分别为5.2、15.4个月，ORR为30.6%(95%CI为15.5%～45.6%)，1年生存率为58.3%，显示出较好的活性及安全性。一项S-1治疗晚期、复发、持续性宫颈癌的多中心Ⅲ期临床研究正在进行中，比较S-1联合顺铂和顺铂单药的疗效，进一步明确S-1的应用价值^[15]。

2　分子靶向药

2.1　抗血管生成制剂

宫颈癌中肿瘤相关的新生血管生成受持续人乳头瘤病毒(HPV)感染的调控，HPV E6蛋白通过下调P53诱发一系列促血管生成途径，如上调血管内皮生长因子(VEGF)、增加乏氧诱导因子的表达，VEGF高表达的患者往往预后较差，常有淋巴结转移^[16]。

2.1.1　贝伐珠单抗：

GOG-240研究贝伐珠单抗治疗转移、复发、晚期宫颈癌，贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗比较，中位OS分别为16.8、13.3个月(P＝0.007)^[17,18]。亚组分析紫杉醇＋顺铂＋贝伐珠单抗组的OS优于紫杉醇＋顺铂组(17.5个月∶15.0个月，P＝0.04)，拓扑替康＋紫杉醇＋贝伐珠单抗组的OS与拓扑替康＋紫杉醇组差异无统计学意义(16.2个月∶12.0个月，P＝0.09)，结论为化疗加贝伐珠单抗可以显著延长这些患者的生存时间。既往未接受盆腔放疗者OS为24.5个月，较曾接受盆腔放疗者的16.8个月延长，但差异无统计学意义(P＝0.11)。疾病进展后贝伐珠单抗联合化疗和单纯化疗组的OS分别为8.4、7.1个月(P＝0.06)，显示疾病进展后继续使用贝伐珠单抗无效。含贝伐珠单抗组瘘的发生率为15%，高于单纯化疗组的1%^[18]。对所有患者进行生命质量评估，受试者在治疗的第1、2、5个周期及第1周期开始后第6、9个月进行FACT-Cx TOI评分，包括功能评价量表、神经毒性分量表、简明疼痛调查表，与单纯化疗比较，含贝伐珠单抗组的神经毒性(P＝0.69)和疼痛评分(P＝0.78)差异无统计学意义，FACT-Cx TOI评分低于单纯化疗组1.2分(P＝0.30)，结果表明化疗联合贝伐珠单抗延长了患者的OS和PFS，且不影响生命质量^[19]。

2.1.2　帕唑帕尼：

帕唑帕尼是靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板源性生长因子受体(PDGFR)α/β以及c-KIT等多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗肾细胞癌^[20]。Monk和Pandite^[21]的Ⅱ期临床试验评价帕唑帕尼和拉帕替尼在复发性宫颈癌中的作用，结果显示帕唑帕尼组和拉帕替尼组的中位PFS为18.1、17.1周(P<0.013)，中位OS为49.7、44.1周(P＝0.407)，帕唑帕尼的有效率为9%，拉帕替尼为5%，腹泻为主要不良事件，其中3级腹泻帕唑帕尼占11%，拉帕替尼占13%，4级腹泻拉帕替尼占9%，帕唑帕尼占12%。此研究证实了帕唑帕尼用于晚期和复发性宫颈癌的治疗表现出了较好的生物活性及较小的毒性作用。

2.2　表皮生长因子受体

约80%的宫颈鳞状细胞癌表达表皮生长因子受体(EGFR)，EGFR高表达与肿瘤分化和不良预后相关，HPV-16 E6和E7蛋白能刺激宫颈癌上皮细胞EGFR的表达。目前EGFR的靶向治疗药物一般分为小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体^[22]。前者主要有吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等；后者有西妥昔单抗、尼妥珠单抗。

2.2.1　吉非替尼：

Goncalves等^[23]的Ⅱ期临床研究显示，吉非替尼作为治疗复发、晚期宫颈癌的二线或三线药物，中位PFS和OS分别为37 d和107 d。最常见的不良反应是皮肤毒性反应(皮疹、痤疮)和胃肠道反应，具有良好的耐受性。虽然吉非替尼单药治疗晚期或复发宫颈癌的疗效甚小，但有20%的患者可达SD，为进一步研究吉非替尼作为宫颈癌的靶向药物奠定了基础。

2.2.2　厄洛替尼：

厄洛替尼能通过HPV-16基因组或E6/E7病毒基因的介导来阻止宫颈癌细胞的不断增殖，从而促进表达E6/E7的细胞凋亡和诱导存活细胞的衰老^[24]。厄洛替尼单药治疗复发性宫颈癌的研究显示，25例患者中4例(16%)疗效达SD，1例(4%)PFS超过6个月，最常见的不良反应是疲劳、皮疹及胃肠道毒性，患者的耐受性好，疗效不明显^[25]。另有关于厄洛替尼联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌患者的Ⅱ期临床研究显示，随访至36个月时累积OS率为79.9%，累积PFS率为73.8%，无严重不良反应发生^[26]，表明对于晚期宫颈癌患者，厄洛替尼同步放化疗治疗方案是安全有效的。

2.2.3　西妥昔单抗：

西妥昔单抗是单克隆抗体，抑制酪氨酸激酶活化，阻断细胞内信号转导途径，抑制癌细胞增殖，促进细胞凋亡。有研究对顺铂＋拓扑替康＋西妥昔单抗联合治疗19例晚期宫颈癌患者的疗效进行评估，未取得疗效^[27]。西妥昔单抗单药治疗晚期宫颈癌有效性欠佳，且不良反应大^[28,29]。

2.2.4　尼妥珠单抗：

尼妥珠单抗是我国第一个治疗性人源化IgG1单克隆抗体，可特异性封闭EGFR，已应用于头颈部肿瘤、神经胶质瘤、食管癌治疗。一项研究尼妥珠单抗联合单一化疗药治疗复发、转移、持续性宫颈癌患者的结果显示，入组17例患者，疗效为SD者占35%，中位PFS为163 d，OS为299 d，患者耐受性可^[30]。

2.3　哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂

磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K-Akt-mTOR)通路与细胞的生长和细胞周期相关，近来研究发现此信号通路与乳腺癌的关系密切，成为乳腺癌的治疗靶点及研究热点。宫颈癌HPV感染与PI3K-Akt-mTOR信号通路的监管减弱有关^[31]。雷帕霉素抑制剂坦西莫司单药治疗局部晚期、复发性宫颈癌的Ⅱ期临床研究显示，23例可评估患者中1例PR，15例SD，中位PFS为5.5个月，乏力、皮疹和黏膜炎是最常见的不良反应^[32]。另一项坦西莫司单药治疗晚期宫颈癌的研究显示，57.6%患者的疗效评价为SD，中位PFS为3.52个月^[33]。两项研究的结果类似，疗效局限。

2.4　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂

维利帕尼是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，干扰细胞的DNA修复过程，使得肿瘤对损坏DNA的化疗药物变得更加敏感。在复发或转移性宫颈癌Ⅰ期临床试验中，方案为紫杉醇175 mg/m²，第1天；顺铂50 mg/m²，第2天；口服维利帕尼第1～7天，2次/d，剂量为50～400 mg，逐渐增加，3周重复，直到进展，ORR为34%，在维利帕尼达到400 mg剂量时，ORR为60%，PFS为6.2个月，OS为14.5个月，表明维利帕尼联合紫杉醇和顺铂治疗持续或复发性宫颈癌是安全可行的^[34]。GOG评估维利帕尼加拓扑替康治疗持续或复发性宫颈癌的Ⅰ～Ⅱ期临床研究显示临床疗效有限，但发现PARP-1免疫组织化学弱表达与PFS(P＝0.02)和OS(P＝0.005)相关^[35]，表明PARP可以作为宫颈癌的靶点或生物标志物进一步研究。

3　免疫治疗

肿瘤免疫治疗的免疫检查点抑制剂主要针对的靶点包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(totoxic T lymphocyte-associated antigen-4，cTLA-4)、程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)及其配体PD-L1等^[36]。

纳武单抗是一种全人源化IgG4、抗PD-1单克隆抗体，通过抑制PD-1与配体的结合，阻断PD-1信号通路，使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答。宫颈鳞状细胞癌(≥90%)和外阴/阴道癌(40%～70%)与HPV感染相关，Yang等^[37]研究结果显示PD-L1/PD-1信号途径参与了HPV介导的宫颈慢性炎症到宫颈癌发生发展的病理过程，PD-L1和PD-1的表达可作为评估宫颈上皮内瘤变级别和宫颈鳞状细胞癌临床预后的生物标志物。2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上报告了一项临床研究的初期结果：纳武单抗单药治疗与病毒相关的复发或转移性宫颈癌、阴道癌和外阴癌患者疗效的Ⅰ/Ⅱ期研究，24例入组患者中19例为宫颈癌患者，ORR为20.8%，疾病控制率为70.8%，PFS为5.5个月。达到缓解者均为宫颈癌患者，其中5例患者完全缓解(CR)或PR，ORR为26.3%^[38]，期待研究的最终报告。

4　结语

顺铂＋紫杉醇仍然是复发性或转移性宫颈癌的标准化疗。对曾接受过铂类化疗的复发者，再次化疗的疗效随着PFI的延长，有效率提高。卡铂由于其低毒性可替代顺铂治疗复发晚期宫颈癌，尤其是既往接受过顺铂化疗及需要保护肾脏功能者。目前EGFR抑制剂、mTOR抑制剂、西妥昔单抗等其他靶向药的疗效有限，贝伐珠单抗是目前唯一被推荐应用于宫颈癌的靶向药物，但由于价格昂贵，在宫颈癌高发病的发展中国家应用受限，肿瘤免疫治疗的研究可能会为这些患者的治疗增添浓墨重彩的一笔。