今天的影像篇，我们邀请的是复旦大学附属中山医院饶圣祥教授，概述结直肠癌肝转移的影像诊断与治疗后评价。
结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，结直肠癌患者发生肝转移的概率大约为50%。近年来，随着影像学设备的不断发展和辅助/新辅助治疗的广泛应用，影像学检查已成为临床医生应对结直肠肝转移诊断、预测预后、评价治疗效果的重要手段，为结直肠癌肝转移（CRLMs）的规范化诊疗提供精准信息。
结直肠癌肝转移的影像学诊断
临床上，超声、CT 和MRI 都是结直肠癌肝转移常用的诊断方法，它们在敏感性、特异性和准确性方面各具特色，优势、劣势各不相同。总体来说，对于体积较大、表现典型的肝转移瘤，各种影像学方法均能有效检出、诊断率相近；但对于病灶<10 mm 或表现不典型者，各种方法的检出率差异极大。
01
超声检查
超声检查是结直肠癌肝转移较为经济实用的诊断方法，临床上常用于初筛或常规术后随访。常规超声检查的缺点是操作者依赖性较大，容易漏诊部分位于检查死角的病灶。实时超声造影技术可揭示肝肿瘤的血流动力学改变，其检测结直肠癌肝转移的准确率高达91%，且对直径<20 mm的病灶，灵敏度依然高达95%[1]。
因此，2018版《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》增加了超声造影，作为结直肠癌肝转移高度疑似病例的推荐检查。其缺点是扫描范围小，只能观察其中一个或临近几个病灶，不能显示肝脏全貌。
02
增强CT检查
增强CT检查是目前结直肠癌肝转移诊断和术前分期的首选影像学检查。其优点是扫描范围广，一次扫描可以很好地覆盖整个胸/腹/骨盆，对整个肝脏进行全面分析，能清楚显示每个病灶的主要特征，如大小、边缘、节段性空间分布，同时由于CT的高空间分辨率和各向同性成像，能实现高质量的多平面重建和3D容积再现，清楚显示病灶与血管和胆道结构的关系，且能模拟手术切除，计算余下肝脏的体积（图1A-B）。
但是增强CT对于病灶直径<10 mm或伴发脂肪肝的情况，其敏感性和特异性均不太理想，特别是经（辅助或新辅助）治疗后，患者肝脏可能出现脂肪样变，影响转移瘤的检出。
图1A
图1B
图1A-B：CT三维重建模拟肝右叶多发结直肠癌肝转移手术切除，计算肿瘤切除后剩余肝左叶体积。
03
MRI检查
目前，MRI是诊断与评价结直肠癌肝转移最准确的方法，敏感性约为91.0%～97.0%。即使对于<10 mm的病变，仍具有很高的检出率。首先，MRI的高软组织分辨率，能够敏感地发现与肝脏信号存在差异的结节或肿块；其次，多序列成像，如脂肪抑制序列将有效抑制脂肪信号（主要是脂肪肝）的影响，从而提高转移瘤的检出；最后，功能成像扩散加权序列（DWI）可提高诊断转移瘤的敏感性等（图2）[2]。
图2A
图2B
图2C
图2D
图2E
图2A-E：结肠癌肝左叶转移患者，增强CT（图2A）未见明确病灶，MRI各序列显示病灶，尤其扩散加权成像（图2E）病灶显示清晰。
美国国立综合癌症网络（NCCN）2018指南推荐，结直肠癌肝脏转移瘤拟行局部治疗的术前影像学评估首选MRI，中国指南没有完全认同，分析原因，可能考虑了患者配合程度、经济承受能力及地区发展不平衡等因素。
近年来，特异性MRI对比剂的应用日益引起人们关注。在肝脏疾病的诊断中，应用细胞外间隙对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）相对普遍，但是特异性不高。钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）属于新型肝脏特异性对比剂，包含有Gd-DTPA的特征，且其被肝细胞特异性摄取率可达50%，具有肝脏靶向成像的基础，较常规MRI对比剂发现肝脏转移灶敏感性更高[95%（Gd-EOB-DTPA）比87%（常规MRI对比剂）][3]。
Zech等[4]随机对照试验研究表明，Gd-EOB-DTPA增强MRI优于其他的影像学检查（CT、常规增强MRI和PET/CT），若将其作为首选的影像学检查手段对结直肠癌肝转移首次检查后，无需进一步做其他影像学检查。Meta分析显示Gd-EOB-DTPA增强MRI与DWI是评价结直肠癌肝转移的最佳组合，尤其对于<10 mm的转移灶具有显著优势[5]（图3）。
因此，国外学者提出了Gd-EOB-DTPA增强MRI可作为评估结直肠癌肝转移的首选方法[6]，而国内专家共识亦认为Gd-EOB-DTPA增强MRI为优选的检查方法[7]。
图3A
图3B
图3A-B，直肠癌肝右叶微小转移（7 mm）患者，病灶仅在Gd-EOB-DTPA增强MRI特异期（图3A）和扩散加权成像（图3B）清楚显示。
04
PET/CT
PET/CT检查结直肠癌肝转移的灵敏度随转移灶减小而降低。如肿瘤直径> 20 mm，PET/CT灵敏度为100%；直径在10 mm～20 mm之间，灵敏度降为54%；直径<10 mm，灵敏度仅为32%[8]。
因此，2018版《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》，不推荐PET/CT作为肝转移诊断和复发监测的常规检查，但针对CT和MRI无法确诊的结直肠癌肝转移疑似病例，PET/CT仍有其应用价值[9]。
结直肠癌肝转移的治疗后评价
01
疗效评价：RICIST标准与形态学标准
结直肠癌肝转移患者的治疗效果评价，在临床医生的进一步决策中起着至关重要的作用。增强CT和MRI是目前评价治疗效果应用最广泛的影像学方法，传统上，实体肿瘤治疗效果的评价采用RECIST标准，它的基本原则是通过增强CT或MRI横断位，测量肿瘤最长径的变化来判断。根据RECIST标准，治疗效果可分为完全缓解（CR，病灶消失）、部分缓解（PR，减少超过30%）、疾病进展（PD，增加20%或出现新病灶）和疾病稳定（SD）四个层次。
该方法的优点是测量简单，适用范围广。然而，影像学观察到的最大径并不能代表肿瘤的实际体积，且并不能反映治疗后肿瘤的病理应答情况（病理应答是指残留活跃肿瘤细胞的百分比，与治疗结局明显相关）。
为克服这些不足，近期有学者根据CT显示的肿瘤边缘清晰度、肿瘤密度和边缘环状强化程度等形态学特征，将疗效分为最佳缓解、部分缓解、无缓解三组（图4）。研究显示形态学标准在评价治疗（尤其是化疗联合靶向药物治疗）疗效方面效果优于RECIST，并且与患者预后明显相关[9,10]。
在临床实践中，可应用肿瘤治疗前后的形态学变化，作为疗效评估的补充，但该方法也存在不足，如评估的主观性、小病灶的边缘和密度评价等有一定的限制。
图4A
图4B
图4A-B：化疗后最佳缓解（图4A）和部分缓解（图4B）患者的治疗前（before）和后（after）增强CT：最佳缓解（图4A）化疗后病灶密度均匀，肿瘤与肝脏分界清楚；部分缓解（图4B）化疗后肿瘤与肝脏分界清楚，但病灶近边缘部分密度不均匀。
02
治疗后影像完全缓解的评估
手术前（新）辅助治疗可降低转移灶的分期，或将病灶从不可切除转变为可切除病灶。临床完全缓解是指影像学上靶病灶完全消失，但实际上，发生转移灶“影像学消失”的患者不一定能真正达到病理完全缓解，因此绝大部分患者仍需接受手术治疗。手术中，约有11%～67%的患者在转移灶消失的部位仍可发现残留的病变组织[11]。
既往文献报道，化疗后CT评估为完全缓解的病灶并未达到病理学完全缓解, 83%的病灶会有肿瘤残留或早期（1年）复发[12]。Gd-EOB-DTPA增强MRI联合应用DWI可显著提高判断真正病理完全缓解的准确性，1年原位复发率仅为10.9%[13]，评估的准确性明显优于增强CT（图5）。
研究发现，增强CT评价为完全缓解的病灶，再行Gd-EOB-DTPA增强MRI约26%的病灶可见，其中92%的病灶有肿瘤残留[14]。另一项研究表明，Gd-EOB-DTPA增强MRI对于肿瘤完全消失的阳性预测值明显高于增强CT[78.0%（Gd-EOB-DTPA增强MRI）比35.2%（增强CT）, P<0.001）][15]。
图5A
图5B
图5C
图5D
图5E
图5A-E：结肠癌肝转移（图5A）化疗后随访，增强CT显示病灶消失（图5B），评价为完全缓解，Gd-EOB-DTPA增强MRI门静脉期亦未见病灶（图5C），但特异期显示不规则的稍低信号，提示病灶仍存在（图5D），患者继续随访后病灶增大（图5E）。
03
药物性肝损伤的评价
除了监测新辅助/辅助治疗疗效，识别化疗常见的并发症和毒性反应是影像学在评价结直肠癌肝转移治疗中的另一个重要作用，常被应用于脂肪肝和肝窦阻塞综合征的鉴别。
肝脂肪变性，主要因5-FU和伊立替康等化疗药物相关的并发症，可导致肝脏密度弥漫性减低，而肿瘤转移病灶可能因此被掩盖。CT和MRI均可诊断肝脂肪变性，但MRI优于CT。CT成像通过比较肝脏与脾脏的CT值，判断脂肪肝的存在和程度；MRI可通过化学位移成像，以梯度双回波同相位对脂肪变性进行评价，反相位图像上信号下降即提示脂肪肝的存在，尤其对于不均匀脂肪肝，MRI在鉴别正常肝岛和转移灶方面优势明显。
此外，脂肪性肝炎，暗示活动性炎症以及脂肪的存在，病变可能发展为肝纤维化，最终形成肝硬化。除了脂肪变性，Gd-EOB-DTPA增强MRI还可通过肝细胞吸收对比剂的能力，反映肝细胞的功能，从而有望辅助识别脂肪性肝炎及肝纤维化的程度[16]。
肝窦阻塞综合征的发生与基于奥沙利铂的化疗方案相关，主要为窦性损伤，可引起肝窦壁破坏、纤维化和结节性增生，其表现包括肝脾肿大、门脉高压、门静脉血流缓慢，门静脉血栓形成风险增加。在增强CT和MRI上出现肝实质弥漫性不均匀强化，呈片状改变，强烈提示存在肝窦阻塞综合征，Gd-EOB-DTPA增强MRI特异期呈特征性的网格状低信号[17]（图6）。
图6：结肠癌肝转移化疗后随访，Gd-EOB-DTPA增强MRI特异期呈弥漫网格状的低信号，提示肝窦阻塞综合征。
局限性肝窦阻塞综合征常与肝转移混淆，准确鉴别对于临床治疗有着重要的意义，局限性肝窦阻塞综合征在Gd-EOB-DTPA增强MRI的特异期成像表现为边界不清，这有助于与转移灶的鉴别[18]。另一方面，奥沙利铂相关性肝损伤可导致局灶性结节增生样(FNH-like)结节，该结节是在化疗后随访过程中新出现的病灶，因此，它与转移灶的鉴别显得非常重要。由于FNH-like结节与局灶性结节增生一样，可吸收Gd-EOB-DTPA，因此，在Gd-EOB-DTPA增强MRI的特异期呈明显高信号或环状高信号（图7），具有一定的特异性，可与转移灶鉴别。
图7A
图7B
图7C
图7D
图7E
图7A-E：肝多发FNH-like结节，患者化疗结束后随访，发现肝右叶新发结节灶，并动脉期明显强化（图7C），Gd-EOB-DTPA增强MRI特异期呈边缘环状高信号，提示为FNH-like结节。
总结
1.治疗前结直肠癌肝转移的诊断：增强CT为首选检查方法，但Gd-EOB-DTPA增强MRI联合DWI MRI为最佳方法，尤其对于伴有脂肪肝或直径< 10 mm的病灶。
2.目前，治疗后结直肠癌肝转移的评价标准以RECIST为常规，但存在一定的缺陷，尤其是联合靶向化疗药物治疗后，增强CT形态学评价可作为RECIST的补充。
3.新辅助治疗后，影像学完全缓解不等于病理学完全缓解，在判断是否真正完全缓解方面，Gd-EOB-DTPA增强MRI优于增强CT。
4.化疗可引起肝实质的损伤，CT和MRI可辅助鉴别肝窦阻塞综合征及脂肪肝，Gd-EOB-DTPA增强MRI在局灶性肝病变（局限性肝窦阻塞综合征和FNH-like结节）的评估方面，具有重要价值。
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作者 | 饶圣祥（复旦大学附属中山医院）
编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）
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