西达本胺获批乳腺癌适应证，给HR阳性乳腺癌患者带来新希望！

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2019年11月29日，国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准来自微芯生物的国产原研HDAC抑制剂西达本胺联合芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

表观遗传学异常在包括乳腺癌在内的多个瘤种中可见。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可以表观调控细胞增殖和分化以及免疫监视。作为中国自主研发的1.1类新药，西达本胺是全球首个口服亚型选择性表观遗传调控剂，于2014年12月获批用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。临床前研究显示，西达本胺可以调控配体依赖和非依赖两条细胞信号传导通路，从而抑制和延缓内分泌耐药，这一作用在临床研究中得到验证。在乳腺癌的探索性研究中，显示出西达本胺有前景的疗效，研究结果亮相2018年CSCO创新药物临床研究专场；在此基础上开展的Ⅲ期临床研究，进一步证实了西达本胺用于既往接受过内分泌治疗的绝经后HR /HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，研究结果唱响2018年ESMO大会主席论坛，并于2019年初在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志正式发表。基于这一Ⅲ期研究结果，西达本胺正式获批乳腺癌适应证，为内分泌耐药的乳腺癌患者带来新希望。

HDAC抑制剂西达本胺联合内分泌治疗有望克服内分泌耐药

内分泌治疗作为激素受体阳性乳腺癌常规治疗模式中的利器，在乳腺癌全程管理过程中发挥着举足轻重的角色。尽管如此，耐药是内分泌治疗不可避免的话题之一，严重威胁着乳腺癌患者的生存和生活质量。部分HR阳性乳腺癌患者在辅助内分泌治疗2年内即出现复发，或在晚期一线内分泌治疗不到6个月即出现疾病进展；也有部分患者虽然辅助内分泌治疗超过2年，但在停药后1年内出现疾病复发，或晚期一线内分泌治疗的患者在6个月后出现疾病进展，这都是出现了内分泌耐药（原发或继发）。近年来，国际上有两类针对相关细胞信号通路的靶向药物与内分泌联合方案获批上市，包括针对mTOR信号通路的依维莫司（everolimus）以及针对CDK4/6的哌柏西利（palbociclib）、ribociclib、abemaciclib等，但目前中国医药市场上仅CDK4/6抑制剂哌柏西利获批上市。HR阳性晚期乳腺癌患者对新型有效治疗的临床需求，显然未得到满足。

如何打破僵局？临床前研究提示，表观遗传修饰的改变可能会导致耐药性的发展和包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发。HDAC是表观遗传调控的重要调节酶，其异常改变与肿瘤的发生发展密切相关，也与肿瘤免疫调节异常、耐药、复发转移密切相关。具有全球自主知识产权的中国原创新药西达本胺作为口服选择性HDAC抑制剂，已于2014年获批用于外周T细胞淋巴瘤治疗。而既往研究证实，西达本胺除了对肿瘤细胞周期抑制诱导凋亡、增加抗肿瘤细胞免疫活性、诱导肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、生长因子信号转导通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。

探索性研究结果颇具前景，亮相CSCO创新药物临床研究专场

在2018年CSCO创新药物临床研究数据专场上，江泽飞教授分享了“新型表观遗传学抑制剂西达本胺治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的探索性研究”。朱军教授作为会议主席，在大会介绍中指出：“西达本胺是中国自主研发的1.1类新药，也是全球首个口服亚型选择性表观遗传调控剂。西达本胺于2014年12月获批用于外周T细胞淋巴瘤，3年多的临床实践证实了其在淋巴瘤治疗上的卓越疗效。来自真实世界研究报告的最新数据显示：含西达本胺的方案治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤患者，中位生存时间较传统化疗，从5.8个月提高到了13.3个月！对于这样一种全新作用机制的靶向药物，我相信不仅对血液系统肿瘤有效，对于其它实体肿瘤也同样有治疗价值。” 

在江泽飞教授牵头的这一探索性临床研究入组了20例HR阳性晚期乳腺癌患者，接受西达本胺联合依西美坦治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）分别为20％和40％，中位PFS达到7.6个月（95%CI，3.2 ~ 11.3）。基于这一探索性研究结果，开展了后续的Ⅲ期研究。

作为重磅研究，西达本胺唱响2018 ESMO主席论坛

在探索性研究基础上，江泽飞教授领衔全国多家乳腺中心，开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的确证性Ⅲ期临床研究（ACE研究），评估西达本胺联合依西美坦对激素受体阳性晚期乳腺癌患者临床疗效和安全性。相关研究结果在2018年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）主席论坛向全世界肿瘤领域专业人士进行报告。这是全球首次发布的表观遗传调节剂在实体肿瘤中的阳性结果，为实体瘤的治疗开辟了全新的思路与方向。作为大会重磅研究在主席论坛上进行口头报道，也凸显了西达本胺得到了全球专家的认可，为乳腺癌治疗贡献了中国力量。

研究入组了绝经后HR /HER2-，既往接受过他莫昔芬和/或非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，2:1随机分配接受西达本胺30mg每周2次联合依西美坦25mg 每天1次或安慰剂联合依西美坦治疗。主要终点为研究者评估的PFS。共入组患者365例，西达本胺组和安慰剂组分别为244例和121例主要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、CBR等，以及安全性评估。

ACE研究设计

2019, ACE研究问鼎The Lancet Oncology（影响因子36.418分）

因为ACE研究不同寻常的思路与令人惊喜的结果，相关研究数据的分析于2019年4月26日在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）在线发表。这一研究达到了主要研究终点：无论是研究者评估或独立专家委员会（IRC）评估，西达本胺联合依西美坦治疗组的PFS明显优于安慰剂联合依西美坦组。在全分析集（FAS）人群中，研究者评估的西达本胺组中位无进展生存期是7.4个月（95%CI 5.5 ~ 9.2），而安慰剂组为3.8个月（95%CI 3.7 ~ 5.5）（HR = 0.75；95%CI 0.58~0.98；P = 0.033）。在盲态下独立影像学评估中，西达本胺组中位无进展生存期为9.2个月（95%CI 7.2 ~ 10.9），而安慰剂组为3.8个月（95%CI 3.6 ~ 7.4）（ HR = 0.71 ；95%CI 0.53 ~ 0.96；P = 0.024）。PFS亚组分析显示，各亚组分析结果与全分析集人群结果一致。

图. 全分析集人群研究者评估与IRC评估PFS结果

全分析集人群的次要研究终点分析显示，西达本胺联合依西美坦组的ORR为18%，优于对照组的9%（P = 0.026）；同时，西达本胺联合依西美坦组的CBR为47%，优于对照组的36%（P = 0.034；下表）。 

表. 研究者评估和IRC评估的疗效分析

安全性分析显示，西达本胺联合依西美坦治疗组不良事件发生率高于对照组。在血液学不良事件方面，主要表现为中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血；未观察到粒细胞减少性发热，其他血液学不良事件，如贫血和血小板减少大多无症状，可通过支持性治疗加以控制。在非血液学不良事件方面，主要表现为低钾血症、恶心、血糖升高、低钙血症、腹泻以及肝功能异常等；非血液学不良事件程度多为1 ~ 2级。

总   结

西达本胺是中国自主研发的1.1类新药，具有全新的化学结构，获得全球专利授权、是国际上开发进展最快的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，属于全新作用机制的表观遗传调控剂类新型靶向抗肿瘤药物。

早在2014年，西达本胺已在我国加速获批用于PTCL患者，并与2017年列入国家医保目录。在乳腺癌领域，西达本胺多次亮相，从CSCO到ESMO再到《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology），西达本胺的疗效有目共睹，获得全球专家的认可。此次获批，将为中国内分泌耐药的HR /HER2-晚期乳腺癌带来新的治疗选择。

值得一提的是，西达本胺还在B细胞淋巴瘤、髓系白血病及其他肿瘤和骨髓移植预处理上具有良好的疗效，期待未来能继续拓展西达本胺研究的广度和深度，争取为更多中国患者带来获益。与此同时，西达本胺单药及联合其他抗肿瘤药物针对其他血液肿瘤、实体瘤及HIV的临床研究正在美国、日本、中国及中国台湾等国家和地区同步开展，值得期待。