受新冠肺炎影响，2020年年度盛会ASCO采用虚拟会议形式，于美国东部时间，5月29日（星期五）至5月31日（星期日）举行。
为此，本期访谈ONCO前沿与东方临床肿瘤研究中心（ECCO）携手共邀同济大学附属东方医院的李进教授，为我们深入探讨结直肠癌POLE基因突变与开展临床研究的基本要素。
01
MD Anderson的研究人员分析显示（摘要3008），POLE基因突变与免疫检查点抑制剂的临床获益相关。您如何看待POLE突变在临床上的实践，例如测序成本，免疫治疗的时机与联合用药等？
李进 教授
在探索免疫治疗应用于临床的过程当中，我们发现诸多指标与免疫治疗有关：第一，PD-L1表达程度；第二，肿瘤突变负荷（TMB）；第三， 高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR），此外，EB病毒的感染、MDM2基因突变、ATM等都与免疫治疗的疗效密切相关。而本次ASCO会议上报道的POLE基因突变虽然也与免疫治疗有关，但我们不能过度解读某一种标志物的基因状态对免疫治疗疗效的影响。因为其实免疫治疗的疗效是受一系列基因共同影响的，甚至有些基因还没有被我们发现。
此外，不同基因与免疫治疗的关联程度不同，例如，胃癌领域也证实PD-1 CPS≥10才与免疫治疗的疗效有关，但其关联度远不如肺癌。而不同肿瘤的分子标志物也有所迥异，因此未来我们需要针对不同肿瘤建立不同的组合，并且在不同组合当中依据权重大小，定制相应的分子标志物的公式（formula）和cut-off值指导临床免疫治疗的使用，这同样是未来探索的方向。至于基因检测的成本，我相信随着科学技术的发展，基因检测的成本也会越来越低。同时，我也相信未来会有国家相关部门针对国内外基因检测公司制定相应的规范或标准，针对质量标准符合要求的公司颁发许可证（licence），批准相应的检测项目。同时将来可能也会制定出一系列标准，比如进行免疫治疗前应当进行哪些基因检测，而后将检测指标根据权重制定相应的公式，最终指导临床应用。最后，也非常期待这一天的到来。
02
ASCO报道的两项直肠癌相关研究，短程放疗型TNT：RAPIDO试验（摘要4006）：与传统的术前放化疗相比，术前短程放疗（SCRT）继之放化疗和全直肠系膜切除术可降低疾病相关的治疗失败率（DrTF）；和诱导化疗型TNT：PRODIGE 23研究作为诱导型全程新辅助治疗（TNT）的一种，在传统新辅助放化疗（CRT）之前应用mFOLFIRINOX方案诱导化疗。
这两项研究相比对照组均降低了肿瘤分期，提高了病理完全缓解率（pCR），您更倾向于今后应当向哪种方向发展呢？可能存在的优化方案是什么？
李进 教授
术前放化疗的重要性是毋庸置疑的，尤其是对于有保肛需求或者能够降期和根治性切除的患者。但我们应考虑到放疗后续给患者带来的不良反应，如放射性肠炎等，会从不同程度上影响到患者的生活质量和术前放化疗的实施，同时也会给手术本身造成更大的难度。个人更倾向于术前使用较强的化疗进行降期，同时配合适当剂量放疗，因为这不但可以减少放射性肠炎给患者带来的后续影响，又有助于患者保肛，同时也不会提高复发率。个人经验而言，部分进行术前较大剂量放疗的患者，虽然确实达到了降期和保肛的目的，但放射性肠炎却导致患者出现肠炎性腹泻，严重影响到患者日常生活，部分患者非常痛苦，甚至要求再次进行结肠造口术。
个人建议未来放疗科专家也能够探索如何降低放疗的剂量，同时提高化疗的强度，因为高强度化疗，导致的肝、肾功能等方面的损害往往可逆，而高剂量放疗导致的放射性肠炎会严重影响到患者生活质量的。我们最终努力的目标是给患者带来更长的生存期，同时又有更高的生活质量。
03
您对结直肠癌未来联合治疗方向有何期待？例如免疫联合放化疗等治疗方式。
李进 教授
许多放疗科专家和相关领域学者认为，放疗可促使肿瘤暴露更多抗原，从而提高免疫治疗的疗效，这是目前我们正在探索的方向。我非常期待未来成功的研究结果和研究数据，指导我们救治更多患者，提高有效率，延长患者的生存期。未来放疗 免疫治疗、化疗 免疫治疗、免疫 免疫治疗、免疫 靶向治疗，也都是我们探索的方向。
但我们应当注意，避免将免疫治疗像万金油一样百搭，必须规范地开展临床研究，一切研究都需要建立在科学基础之上，需要具有分子机制的免疫检查点抑制剂的协同增敏效果。在拟定联合治疗策略时需要坚实的科学基础，依次开展细胞学和动物实验，以及在人源肿瘤异种移植模型（PDX）上均证实联合治疗可增效，达到1 1=3，甚至1 1=4的情况下，我们才能够进行人体临床研究。总而言之，临床研究过程必须慎重，要用科学的态度开展临床研究。譬如小分子抗血管生成靶向药物VEGFR-2抑制剂，为什么与PD-1单抗联合治疗能够增效？是由于Treg细胞表面有高表达的VEGFR-2受体，VEGFR-2抑制剂抑制了Treg细胞，提高了CD8 T细胞的效能，从而提高疗效的。因此，希望大家在做临床研究时要慎重，认真进行调研，开展相关临床前准备工作后，再进行人体相关临床研究。
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