胰腺癌(Pancreatic Cancer)是全世界第8大死亡率最高的恶性肿瘤。对于高危人群,临界可切除(BRPC)或局部晚期胰腺癌(LAPC),5年总生存率仅12%。此外,大约一半的胰腺癌患者会出现局部复发,这是导致胰腺癌的发病率和死亡率均较高的主要因素。胰腺癌治疗新模式,包括立体定向体放射治疗(SBRT)在国际共识指南中得到了推荐。高剂量的SBRT提高了生物等效剂量(BED)和增加了肿瘤细胞的致死量,优于传统的外照射放射治疗(EBRT)已经得到证实并广泛应用于许多其他的癌症中。
目前关于胰腺癌SBRT的放疗指南较少,澳大利亚胃肠道肿瘤临床试验协作组(AGITG),包括肿瘤放疗专家、肿瘤内科专家、肝胆外科专家、胃肠外科专家连续2年参加了AGITG研讨会(2017年10月4-6日和2018年10月31日-11月2日),起草了胰腺癌SBRT指南。在第一次研讨会上通过测试和讨论,提供了反馈意见,并初步达成共识。在第二次研讨会上,审查小组就2个典型病例的靶区勾画中发现的问题和变化进行了讨论,并制定了SBRT指南。
该胰腺癌指南制定者也包括美国知名的腹部放疗专家Karyn Goodman教授和Daniel Chang教授,说明该指南具有一定的权威性。
Karyn Goodman与Daniel Chang教授
现有的胰腺SBRT临床研究,包括临界可切除胰腺癌的Alliance A021501 研究和美国Stanford大学的SBRT研究(NCT01926197),这些研究为胰腺癌放疗提供了很好的参考,专家组也对这些临床研究方案中的危及器官剂量限制进行了评估和评价,这些临床试验方案为该指南共识制定提供了很大帮助。
1.SBRT人群选择
胰腺癌SBRT的适合人群选择还有待于进一步确定。大多数证据显示SBRT适合于包括临界可切除胰腺癌或局部晚期胰腺癌。因为胰腺癌的高转移率,新辅助化疗在所有高危的胰腺癌患者探索逐渐增加。术前采用新辅助治疗,降低术后快速的远处转移率,是目前积极的热点。术前大分割放疗(36Gy/15f/2.4Gy)同步吉西他滨化疗作为转化治疗,为总体生存获益的潜力已经在PREOPANC-1中得到证实,我们正在等待最终结果的公布。
SBRT不适合的人群包括:1.胰腺癌转移IV期患者;2.大肿瘤;3.内窥镜检查时胃肠道粘膜浸润明显的患者。
2.SBRT分割模式和剂量
已发表的SBRT研究大多采用了1-6次,最常见的是采用5次。SBRT放疗方案是25Gy/1次,(BED10=88Gy, BED3=233Gy)和45Gy/3次(BED10=113Gy, BED3=270Gy),在研究中显示出更高的毒性。在好多研究中,PTV放疗剂量采用50Gy,分5次(BED10=100Gy, BED3=217Gy),毒副反应是可接受的。
因为缺少随机对照的研究证据,专家组推荐
1)SBRT放疗剂量是40Gy/5次(BED10=72Gy, BED3=147Gy),尽可能覆盖PTV;
2)由于危及器官的剂量限制,在胃肠道结构附近PTV稍欠量是可以的;
3)推荐90%PTV(PTV-胃肠道的PRV)的剂量大于100%的处方剂量(40Gy);
4)当肿瘤接近空腔脏器时,可能需要对覆盖范围作出进行折中调整。如果D90%(覆盖90%体积的最小剂量)小于90%处方剂量,可考虑减量SBRT、常规放化疗或单纯化疗(表1);
5)十二指肠及小肠最大剂量(D0.5cm3)为33Gy/5次,(BED10=54Gy、BED3 =103Gy),毒副反应发生率较低,可耐受 (表2)。
6)SBRT以5次分割模式,每周最多4次治疗,允许连续2天,但不允许连续3天。推荐分次照射间隔最少24小时。
3.模拟定位
1)金标植入:金标有利于放疗治疗过程中的图像引导,使用胆道支架代替金标是有争议的。推荐在放射治疗至少前2天内镜下植入金标,通常金标迁移率很低;
2)建议在放疗定位和治疗前禁食3-4小时。是否使用口服造影剂由放疗医生自行决定,在特定情况下在定位和治疗前可能有用。同样,水可以帮助观察十二指肠和移位十二指肠侧壁;
3) 建议在呼气末屏气进行定位和治疗。与自由呼吸治疗相比,屏气治疗缩小运动范围,有研究显示胰腺肿瘤的呼吸动度大于20毫米。呼气末优于吸气末,具有更好的重复性;
4)患者应取仰卧位,真空负压袋固定体位,手臂举过头顶。扫描范围应从第10胸椎(T10)到骨盆扫描,所有患者推荐进行4D CT扫描;
5)在定位过程中,推荐在呼气末屏气时进行三期增强CT扫描。造影时间应遵循诊断指南:动脉晚期(造影后25-35秒)和门脉期(造影后55-70秒)提供解剖学细节,因为造影可增加肿瘤-胰腺图像对比率(图1);胰腺实质期(对比剂注射后45-50秒)可以作为门脉期的一部分,如果只有一个时间点可以扫描,建议优先考虑胰腺实质期;
6)危及器官:胃、十二指肠、小肠和大肠至少外扩3毫米以产生PRV。专家组建议扫描层厚为2mm或更少。建议在化疗和SBRT之间最多休息4周。
7)专家组强烈鼓励使用自主呼吸控制装置或门控技术进行治疗。自由呼吸治疗时,应使用4DCT扫描(或4D磁共振成像[MRI])勾画内靶区。对于选择在自由呼吸治疗患者,如果肿瘤或金标运动大于5毫米,专家组推荐呼吸控制技术或门控技术、追踪技术、腹压或组合应用。
4. 靶区勾画
1)推荐定位时强化CT扫描,便于GTVp的勾画。建议在影像科医生的协助下,尽量结合多种影像学手段,包括CT、MRI、PET/CT和内窥镜检查报告;
2)内镜检查对评估十二指肠受累也是必要的。所有接受胰腺SBRT的患者都应该考虑使用质子泵抑制剂或其他的经验性抗酸治疗。理想情况下,与治疗体位相同的MRI和PET/CT对靶区勾画有帮助;
3)GTVp应包括血管周围的纤维化区域,定义为血管边缘模糊或增厚。通常肿瘤周围模糊不确定区域应该包括在GTVp内。如果不清楚血管壁是否受累,则应将其包括在GTVp中;
4)肿瘤血管交界(TVI)是指肿瘤血管交界的区域,该区域经常出现肿瘤复发,属于CTV40Gy范畴,TVI定义为肿瘤直接侵犯的或是在肿瘤5mm范围内的主要血管(包括腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉、胃左动脉、肠系膜上静脉、门静脉、脾静脉、主动脉等),应包括整个血管周长。但对于主动脉和门静脉,只包括临近的一半,作为TVI的一部分,因为这些血管的周长要大得多 ;
5)大多数的研究采用外扩5mm到PTV。一般来说,建议使用5毫米的Margin。当40Gy的PTV接近空腔脏器时,可以对该区域的剂量覆盖进行折中,以保持空腔脏器在可接受剂量范围内。建议十二指肠、胃、小肠和大肠PRV最小外扩3毫米;
6)SBRT选择性区域淋巴结照射仍存在争议,关于选择性区域淋巴结的SBRT证据尚不清楚。在没有前瞻性研究数据的情况下,专家组不推荐选择性区域淋巴结照射;
5.同步放化疗
由于缺乏数据证明其安全性和优越性,因此建议在胰腺SBRT期间不要同时进行化疗,尤其是在提高剂量的情况下,不推荐同步化疗。
6.总结:局部晚期胰腺癌SBRT
1
影像科医生帮助,结合内镜和现有的各种影像勾画GTVp和GTVn
2
勾画GTVp 5mm内的肠系膜上动脉、腹腔干、肝总动脉、胃左动脉、肠系膜上静脉、门静脉、脾静脉、主动脉
3
GTV40Gy=GTVp GTVn
4
CTV40Gy=GTV40Gy TVI
5
ITV40Gy=多个呼吸末屏气CT或4D-CT构建运动信息
6
PTV40Gy=CTV40(或ITV40) 5mm
7
确保胃肠道器官(十二指肠、小肠、胃、大肠)最大剂量<33Gy(D0.5cm3)和PRV<38Gy(D0.5cm3)