乳腺癌是一种包含多个亚型的疾病,异质性比较强。比如雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌使用内分泌治疗,而表皮生长因子受体2(HER2)阳性的乳腺癌则使用赫赛汀靶向治疗。如果是三阴乳腺癌则可能使用化疗、免疫治疗等。因此一般乳腺癌确诊之后,会先进行免疫组化检测ER、PR和HER2的表达情况,以进行后续治疗决策的制定。
随着基因测序技术的进步,一些基因突变的分析结果也用来进行乳腺癌的治疗,比如如果有较高的肿瘤突变负荷TMB,则乳腺癌患者会对免疫治疗疗效较好,如果是同源重组(HR)基因缺陷,则会对PARP抑制剂敏感。
但以上的很多研究是在欧美女性患者中进行的,因此亚裔女性乳腺癌有什么差异之处吗?刚刚发布在《Nature communication》上的一篇报道分析了亚裔女性乳腺癌的基因突变特点,并对这些基因突变对预后的影响做了分析。
不同种族的乳腺癌基因突变差异大吗?
在美国的非洲裔女性里,三阴乳腺癌比较常见。而且雌激素受体ER阴性概率比较大,TP53基因突变频率比较高,这种乳腺癌侵袭性比较强,不能使用内分泌治疗,往往预后较差。
亚洲女性的乳腺癌患者往往比较年轻,很多乳腺癌发生在绝经前,雌激素受体ER和HER2阳性的概率比较高。有研究者对187例年轻乳腺癌患者的基因分析表明TP53基因的突变频率也很高。
另一项对465例中国三阴乳腺癌的基因分析表明,在三阴乳腺癌这个亚型里,亚洲和欧洲乳腺癌患者相似性比较高。当然这不能说明欧美三阴乳腺癌的治疗可以直接照搬到亚洲乳腺癌,任何的药物和治疗方案都需要在本国的患者进行临床研究,才可以正式获批上市。
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亚洲乳腺癌的基因突变谱有啥特点?
在2012到2017年期间,研究者获取了560名女性乳腺癌患者的组织和血液样本,然后对这些样本进行全基因测序和分析。结果表明,亚洲乳腺癌有较高的HER2阳性概率,而且雌激素受体ER阳性的概率也更高。但是同时也有较高的TP53基因突变概率。
图1 亚裔乳腺癌的基因突变频谱
如上图所示,亚型女性乳腺癌的基因突变谱,突变频率从高往下依次是TP53基因(42.9%),PIK3CA基因(27.8%),GATA3基因(9.7%),MAP3K1基因(5.5%),KMT2C基因(4.2%),PTEN基因(4.2%),CDH1基因(4.0%),AKT1基因(3.3%),NF1基因(3.1%)。
其中GATA基因多数是截短突变,占比98.1%。备受瞩目的TP53基因在亚裔乳腺癌的突变频率为42.9%,而欧美乳腺癌的TP53基因突变概率为30-35%,但是具体基因突变的位点没有什么差异。
不管是欧洲还是亚洲乳腺癌患者,PIK3CA基因,AKT1基因均具有较高的突变频率。这些基因的突变往往与乳腺癌的发生是直接相关的。而不同种族的乳腺癌都可观察到一些基因的互斥现象,也就是驱动肿瘤发生,其实就需要一两个驱动基因就行了。不大可能出现一堆的基因变异。这个特点是患者进行基因检测报告分析和参考时需要关重的,也就是关键的基因可能就是那一两个。
图2 亚裔女性乳腺癌基因扩增的特点
乳腺癌患者基因突变特点是HER2基因扩增,在免疫组化结果上就是HER2蛋白的过量表达。研究者发现亚裔乳腺癌的染色体1、8、16和17区域发生了变化,HER2和MYC等已知致癌基因有较高的扩增。但是在TP53和MAP2K4这些基因的位置发现了缺失。
图3 激素受体阳性乳腺癌TP53基因突变概率较高
此外,亚裔乳腺癌尽管在雌激素受体ER阳性概率比较高。但是抑癌基因TP53突变概率也偏高,对于ER阴性的乳腺癌患者,TP53基因突变概率在不同种族的乳腺癌里没有明显区别。
亚裔乳腺癌治疗和预防关注点
如下图所示,相比欧美乳腺癌患者,亚洲女性乳腺癌的雌激素受体ER,HER2受体阳性的概率较高。ER阳性乳腺癌患者使用内分泌治疗可以有较好的预后,生存期比较长。
图4 雌激素受体与TP53基因对总生存期的影响
但是,需要注意的是,在ER阳性的乳腺癌患者里,如果基因检测发现了TP53突变,那么这就是一个不良的预后因素,同样使用内分泌治疗,如果TP53基因发生了失活突变,那么患者生存期较短。这部分乳腺癌患者就需要及时关注相应的随访、复查,及时进行相应的治疗。
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参考文献
Jia-Wern Pan, et al.,NATURE COMMUNICATIONS | (2020)11:6433
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