匹兹堡大学医学院新发现：雷帕霉素有望精准治疗肝癌

2019年1月，匹兹堡大学医学院的动物模型和患者组织研究发现，肝脏中存在一条新的分子途径，这表明一种常用的抗排斥药可以拓展用途，精准治疗某些类型的肝癌。

他们将实验报告发表在了《细胞代谢》杂志上。病理学家，匹兹堡医学院匹兹堡肝脏研究中心主任Satdarshan Monga说道“我们发现，具有β-catenin基因突变的肝癌可能更容易接受一种肝移植中常用的抗排斥药物——雷帕霉素。我们认为这提供了一种新的精准医疗方法来治疗那些对常规治疗已经耐受的肝癌。”

这个研究始于Monga和他的团队偶然发现的一个现象，即发现围绕肝脏中央静脉的细胞环释放出大量被称为mTOR的蛋白质，它是影响细胞代谢和能量传感的分子。而在β-catenin基因突变的肝癌细胞中也同样存在活性mTOR蛋白。

大约有20% - 35%的肝癌有β-catenin突变,但这种突变如何以促进癌细胞生长的机理尚不明确。所以,当Monga的团队发现mTOR的表达时，想到它和β-catenin突变应该有所关联。

为了追踪mTOR激活的来源，科学家们创建了一个肝癌小鼠模型，其中他们使β-catenin以及Met基因发生突变，使小鼠患上与人类极其相似的肝癌。他们用分子面包屑导航发现β-catenin基因通过谷氨酰胺合酶（GS）来激活mTOR蛋白。这一分子途径与能量摄入有关，因为快速生长的癌细胞比正常细胞消耗更多的能量，显示出更高的GS和mTOR活性。

对此，Monga说道：“我觉得癌细胞和mTOR蛋白非常有关联，激活mTOR就激活了这些细胞中的蛋白质制造工厂，给予它们分裂和生长的资源。”

当给转基因小鼠喂食雷帕霉素(一种抑制mTOR的免疫抑制剂)时，肿瘤变小了，当给小鼠添加另一种抑制Met的药物时，肿瘤几乎完全被杀死，这表明mTOR在帮助这些肿瘤生长中发挥了重要作用。

虽然雷帕霉素类似物已经被批准用于治疗一系列癌症，包括肾细胞癌和her2阴性乳腺癌，但先前在肝癌患者中进行的临床试验并未发现雷帕霉素具有明显的益处。例如，2016年在525名该病患者中进行的一项试验发现，在肝移植后接受mTOR抑制剂西罗莫司治疗的患者与接受另一种抗排斥药物的患者之间的生存率差异很小。但新发现表明，如果将对象仅限于有β-catenin突变和mTOR依赖的肿瘤患者，该治疗将会更加成功。

Monga说“目前的肝癌治疗只增加了3到4个月的生存期，所以采用精确的药物方法来确定合适的病人可以让我们重新利用现有的药物来提高治疗的成功率” 。

除了治疗肝癌外，这项研究还可以降低某些接受肝移植病人癌症的复发风险。肝移植后需要使用抗排斥药来对抗排异反应，常用的药物有雷帕霉素和其他一些拮抗剂，了解其作用原理可以更加精准地使用雷帕霉素。