治愈癌症，是无数医学家和医生的目标。得益于医学进步，各种癌症的预后和患者生存期都在向好发展，但治愈癌症似乎仍是“天方夜谭”。
然而，在今年6月发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究中，12名直肠癌患者在接受一款新药治疗后，肿瘤奇迹般地全部消失了！
究竟是什么药，有如此神奇的疗效？
在这项二期临床试验中，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究团队每3周给予患者一次500mg的多塔利单抗，持续6个月，用于治疗12名错配修复缺陷（dMMR）型Ⅱ期或Ⅲ期直肠腺癌患者。
经过12周的用药后，12名受试者的肿瘤全部实现了临床完全缓解。MRI、FDG-PET扫描、内窥镜等检查均显示，12名患者的肿瘤都完全消失了。
研究团队原本还计划使用药物联合放疗和手术的治疗方法，但他们没有想到，单靠药物就达到了如此神奇的效果。研究团队认为，这12名患者无需接受后续的放疗和手术，他们也因此无法获得病理缓解的数据。
更令人惊喜的是，药物起效非常快，81%的患者在使用药物9周内症状消失，多数患者早在开始治疗6周后就没有证据表明存在活肿瘤细胞。在用药3个月后，内窥镜检查显示5名患者获得完全缓解。
研究团队报告说，治疗期间和后续随访中没有发现任何疾病进展和复发的情况，也没有出现Ⅲ级（未造成损害，或有轻微损害但不需要任何处理即可完全康复）或更高级别的不良事件。
多塔利单抗由英国制药公司葛兰素史克（GSK）研发，2021年4月被美国FDA批准上市，首先用于治疗子宫内膜癌。同年8月，多塔利单抗获批新的适应症，用于治疗存在错配修复缺陷的复发性或晚期实体瘤患者。
多塔利单抗属于PD-1抑制剂，这是新型抗癌药物的代表，也是当下最火热的抗癌药物之一。目前国内外已有十余款相关药物上市，大名鼎鼎的默沙东“K药”（帕博丽珠单抗）、百时美施贵宝“O药”（纳武利尤单抗）、罗氏“T药”（阿特珠单抗）都属于PD-1抑制剂。
已经上市的几款常见PD-1抑制剂，覆盖的适应症包括胃癌、肝癌、（非）小细胞肺癌、尿路上皮癌、淋巴癌、头颈鳞癌等多个癌种，其中适应症范围最广的“K药”已经获批用于治疗14种以上的癌症。
PD-1抑制剂的药理作用是什么？为何能够成为当下最火热的抗癌药之一？
PD-1即程序性细胞死亡蛋白1，是免疫检查点的一种。免疫检查点与癌细胞的表面蛋白结合，会抑制免疫系统中T细胞对肿瘤的杀伤力。因此，抑制PD-1就能减少免疫检查点与癌细胞结合，从而恢复T细胞对肿瘤的杀伤力。
传统的化疗通过血液循环将抗癌有效成分送到全身，这难免会对体内的正常细胞和组织造成损伤。相比于化疗的“全面打击”，作为靶向药的PD-1抑制剂可以有效激活人体内的免疫系统，让免疫系统自己去攻击癌细胞，减少了对正常细胞和组织的“无差别伤害”。
但值得注意的是，PD-1类药物同样具有副作用，“减少”也不代表对正常组织和细胞完全没有伤害。
国内首个获批上市的PD-1抑制剂“O药”就曾报告严重的临床不良反应，包括上呼吸道感染、腹泻、发热、甲状腺功能障碍等。
2017年2月，美国FDA批准“O药”用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，但随后报告有14名患者死于癌症进展外的原因，其中4名死于肺炎或因“O药”引起的心血管衰竭。
《自然综述·临床肿瘤学》(Nature Reviews Clinical Oncology) 2019年发表的一篇综述指出，约10%的患者接受PD-1类药物治疗后会发生Ⅲ级及以上的免疫相关不良事件（irAEs），其中疲劳、头痛、关节痛、皮疹等许多症状的发生率在5%到20%之间。
在专门针对中国患者的研究方面，《科学报告》（Scientific Reports）2020年发表的一篇文献对141名接受PD-1类药物联合治疗的中国患者进行了汇总分析，发现这些患者出现了Ⅰ到Ⅴ级所有等级的不良反应，其中最高等级Ⅴ级不良反应的发生率达20.9%，44名患者因不良反应停止用药，8名患者因相关不良反应去世。
这些都足以说明，PD-1抑制剂的不良反应非常复杂，现阶段研究对此仍未有系统、全面的认识。而在临床上，对不良反应的预防和消除也尚缺乏系统性的方案。
不可否认的是，以PD-1抑制剂为代表的肿瘤靶向药是人类抗癌研究路上的重要进展，但副作用同样不可忽视。如何开发出更加有效，也更加温和、对人体副作用更小的抗癌药，还有待众多科学家共同努力。
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