引言
加州大学病理专家Krings等在《Seminars in Diagnostic Pathology》杂志就乳腺间质性梭形细胞病变进行了专门讨论，我们已据此编译介绍了其中的纤维瘤病、结节性筋膜炎部分，本期编译介绍假血管瘤样间质增生、成肌纤维细胞瘤部分。
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假血管瘤样间质增生
乳腺假血管瘤样间质增生（pseudoangiomatous stromal hyperplasia，PASH）属于成肌纤维细胞增生谱系，是一种良性的间质增生。目前认为该病是对激素刺激过度反应所致，因此见于绝经前女性、口服避孕药、或男性乳腺发育。该病变常为其他原因所偶见，据称乳腺活检中高达23%可见PASH。无肿物形成时，该病并无特异性影像学表现，但MRI中可见无肿物形成的信号增强。相反，有肿物形成时影像学表现则类似纤维腺瘤。
PASH的形态学表现取决于其细胞数量的多少。经典型者，表现为形态温和的梭形细胞增生，在致密的小叶间形成相互沟通的裂隙样空腔，少见情况下可见于小叶内、间质中。无核分裂或极罕见。病变中上皮可呈柱状细胞改变、或普通型导管上皮增生，但并不常见。束状（fascicular）PASH细胞更为丰富，病灶中细胞呈束状、失去裂隙样结构。这种情况下的形态学表现可与成肌纤维细胞瘤混淆。
图5. 一例男性乳腺发育中的PASH，其中的PASH成分在小叶间、小叶内表现为形态温和的梭形细胞增生，形成相互交织的裂隙样结构。
图6. 有肿物形成的（结节性）PASH，位于良性终末导管-小叶单位之间，病变境界清楚；高倍观可见伴裂隙形成的成肌纤维细胞。
PASH可发生于纤维上皮性病变中，尤其最常见于良性叶状肿瘤。实际工作中，如粗针穿刺活检的纤维上皮性病变中查见PASH，则应考虑手术切除、以排除叶状肿瘤。
由于PASH起源于乳腺间质、且为成肌纤维细胞病变，因此其中的梭形细胞表达SMA、CD34，激素受体也为阳性（PR阳性多于ER）；但并不表达内皮标记及CK。
PASH最重要的鉴别诊断是高分化血管瘤，后者的肿瘤性内皮细胞也可形成相互吻合的裂隙样结构。血管肉瘤的管腔可分割小叶间间质，类似小叶间的PASH；但与后者不同的是，高分化血管瘤虽然可罕见核分裂或无核分裂，但一般会有不同程度的细胞核异型性。还有一个有用特点是有肿块形成的PASH虽然可以有终末导管小叶单位的陷入，但病变境界清楚；而高分化血管瘤的生长更具侵袭，可浸润至周围脂肪组织。鉴别困难的病例、尤其粗针穿刺活检等标本有限的情况下，可进行免疫组化检测。PASH和血管肉瘤均可表达CD34，但更特异的血管标记如CD31、ERG在PASH并不表达。由于PASH可发生于纤维上皮性病变中，因此有肿块形成的PASH有时很难和纤维上皮性病变鉴别。前者呈膨胀性生长，将终末导管小叶单位推挤至肿块周边；而纤维上皮性病变中的终末导管小叶单位分布相对均匀。罕见情况下，浸润性癌也可累及PASH区域，此时沿着其中的裂隙样区域生长，可类似PASH。
成肌纤维细胞瘤
乳腺成肌纤维细胞瘤是具有成肌纤维细胞分化的良性肿瘤，临床并不常见，但具有几个形态学亚型。其实成肌纤维细胞瘤属于CD34阳性相关肿瘤谱系，这一谱系包括了梭形细胞/多形性脂肪瘤、富于细胞性血管纤维瘤等一组形态学、免疫表型均有相似之处的肿瘤，且均具有13q14的缺失和Rb蛋白的表达缺失。与前述PASH一样，这类肿瘤也表达激素受体，因此和激素刺激有关，且可并发男性乳腺发育或PASH。其实成肌纤维细胞瘤最初报道是在男性。男女发病率近似。临床一般表现为缓慢生长、可推动的结节，影像学提示纤维腺瘤；也有生长较快、考虑为叶状肿瘤的病例报道。局部切除可治愈。
由于CD34阳性的祖细胞可分化为多种间质细胞，因此成肌纤维细胞瘤也有多种组织学亚型。最典型者背景纤维化、伴玻璃样变胶原束及少量脂肪，其中的成肌纤维细胞形态温和、细胞核卵圆形，呈相互交织的短束状排列。脂肪瘤样亚型则可见大量脂肪组织。成肌纤维细胞可为梭形，也可为多边形，细胞界限清晰，具有大量嗜双色性胞质。瘤细胞呈胖梭形、上皮样者可呈巢状、条索状、小梁状或单细胞样生长，此时称之为上皮样成肌纤维细胞瘤。核分裂稀少，无坏死。可出现细胞核呈环状、但其他方面无非典型的瘤巨细胞。肿瘤边界一般呈推挤性，但也有某些浸润性亚型可伸入周围的终末导管小叶单位。富于细胞性成肌纤维细胞瘤有时可呈致密席纹状或鱼骨状生长，还可出现显著假栅栏状结构。胶原化的成肌纤维细胞瘤则具有大量纤维性间质；文献中也有黏液亚型的报道。成肌纤维细胞瘤中可出现平滑肌、软骨及骨分化。
图7. 富于细胞的成肌纤维细胞瘤，呈致密席纹状生长，伴有胶原束。
图8. 上皮样成肌纤维细胞瘤，瘤细胞呈肥胖上皮细胞样，类似浸润性癌；但肿瘤境界清楚，这是成肌纤维细胞瘤的特点。
图9. 胶原化的成肌纤维细胞瘤，间质为胶原成分及脂肪细胞；该例免疫组化病变细胞CD34强阳性（未示）。
免疫组化表达SMA、calponin、desmin，支持肿瘤为成肌纤维细胞表型，一般CD34、ER、PR、AR、CD99、bcl-2也有表达，但CK为阴性。罕见情况下，成肌纤维细胞瘤不表达CD34，如某些伴平滑肌分化的肿瘤；但此时会表达更加特异性的平滑肌标记物，如caldesmon。作为所谓“13q/Rb家族”肿瘤的成员，大部分成肌纤维细胞瘤均无Rb蛋白表达、或表达异常降低，但在乳腺成肌纤维细胞瘤中Rb表达缺失的特异性还并不清楚。
图10. 成肌纤维细胞瘤免疫组化ER弥漫强阳性，而广谱CK为阴性（插图所示）。
成肌纤维细胞瘤的鉴别诊断取决于其组织学表现。伴梭形细胞分化者需与低级别梭形细胞化生性癌鉴别；上皮样者需与浸润性小叶癌鉴别，ER、PR阳性更是容易混淆；细胞似蜕膜样者还需与浸润性大汗腺癌鉴别。CD34阳性、几种CK阴性可排除癌的可能，p63阴性可排除化生性癌可能。胶原化的成肌纤维细胞瘤可类似纤维瘤病，尤其粗针穿刺活检标本；但切除标本中大部分成肌纤维瘤均境界清楚。一个细微的鉴别点是纤维瘤病周边存在淋巴细胞簇，而成纤维细胞瘤中则散在肥大细胞。此外，纤维瘤病不表达CD34，而表达bcl-2、desmin，且多为β-catenin细胞核阳性。存在双相型结构，则支持伴成肌纤维细胞分化的叶状肿瘤、而不支持成肌纤维细胞瘤，但粗针穿刺活检中很难鉴别伴间质过度生长的叶状肿瘤。叶状肿瘤和成肌纤维细胞瘤中均可表达CD34、SMA，因此无助于鉴别。实在鉴别困难的病例可诊断为“伴成肌纤维细胞分化的低级别梭形细胞增生”，待切除后再做出明确诊断。
由于平滑肌瘤样的成肌纤维细胞瘤不表达CD34，因此如无明确的平滑肌表型，则应鉴别多种良性梭形细胞肿瘤。如有明确的平滑肌分化，则应鉴别平滑肌瘤、黏液样错构瘤、伴平滑肌化生的纤维上皮性肿瘤。FISH检测确定有13q缺失或免疫组化Rb缺失，可支持成肌纤维细胞瘤的诊断；但这方面的文献较少，且免疫组化中有时也很难确定Rb染色“缺失”。常需病灶完整切除后方可明确诊断。栅栏状及黏液样成肌纤维细胞瘤分别类似施万细胞瘤及神经纤维瘤，但成肌纤维细胞瘤并不表达S-100。脂肪样成肌纤维细胞瘤的特点与梭形细胞脂肪瘤有所重叠，表明这两者可能是同一类病变的不同亚型。
图11. 黏液样成肌纤维细胞瘤，瘤细胞形态温和，细胞核两端尖细，混杂在黏液样间质内。肿瘤境界清楚（未示）；免疫组化瘤细胞及小血管CD34阳性。
图12.平滑肌样成肌纤维细胞瘤，瘤细胞呈束状排列，伴显著平滑肌分化，细胞核呈肥胖的“雪茄烟样”；免疫组化ER阳性（左插图）、CD34阳性（右）。
未完待续
参考文献
Krings G,McIntire P.Myofibroblastic, fibroblastic and myoid lesions of the breast[J].Seminars in diagnostic pathology,2017,34(5):427-437.
DOI:10.1053/j.semdp.2017.05.010
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