编者按：
今年8月，武汉大学病理中心陈琼荣老师为第一作者，田素芳老师为通讯作者撰写的一篇经典临床病理论著在Human Pathology杂志正式发表了。我们知道，在慢性肝炎背景中，早期小肝细胞癌结节与高级别异型增生结节在形态上有交叉重叠，近些年国内外病理学者努力探求有力鉴别二者的形态学或分子生物学证据，如1997年日本学者首次发现间质微小浸润可以作为小肝癌的确诊依据，但这种间质浸润发生的几率很低；WHO消化肿瘤分类第4版以及国内外文献也推崇Glypican-3、GS和HSP70的联合免疫组化检测来鉴别二者，但敏感性和特异性都不高。因此在外检实际中常常碰到难以鉴别二者的情况。该文作者经过十余年的潜心观察，在1025例存档肝细胞癌切片中观察到膨胀性侵袭性生长可以作为早期小肝细胞癌的确诊依据而且这种浸润生长模式的发生几率明显高于经典的间质浸润。我们为此撰写此文，以期病理同仁分享。也诚恳病理同仁提出宝贵意见，使我们在今后的临床实践中不断总结、提高。
膨胀性浸润生长模式是诊断小肝细胞癌的确切证据
——附37例对照分析
1武汉大学中南医院病理科；2湖北省肿瘤医院病理科
陈琼荣1 王满香2 王明伟2 金苏2 肖书渊1 田素芳1*
小肝细胞癌(单癌灶直径≤3 cm；或2个癌灶直径之和≤3 cm)，包括早期小肝细胞癌(seHCC)和进展期小肝细胞癌(spHCC)，形态很难与肝细胞高级别异性增生结节鉴别，因此本研究从2个大型三甲医院收集这类病例并回顾性分析小肝细胞癌的特点，以利于病理医师准确诊断小肝细胞癌。
材料与方法
由2位高年职病理医师从存档肝细胞癌HE切片中，严格按照目前国际权威的小肝细胞癌的诊断标准，筛查出小肝细胞癌，仔细观察其HE，并免疫组化（包括CD34, SMA, CK19,Glypican-3）进一步证实。
结果
在存档的1025例肝细胞癌切片中共筛选出37例小肝细胞癌，包括22例seHCC(含24个结节)和15例spHCC(含18个结节)。仔细观察HE形态，我们发现seHCC有2种浸润性生长模式，一种是膨胀性浸润性生长(图1A, 1B)，显示肿瘤细胞突破其周围不完整的纤维包膜，呈球形、半球形或蘑菇状膨胀性侵袭到邻近的非癌肝组织中，而且膨出的瘤组织周围没有明显的纤维炎症反应。在20/24个seHCC结节中可以观察到这种模式。图1C显示脂肪变性的瘤细胞不规则形长入邻近肝组织且不伴有纤维炎症反应，这种形态不具有毁损浸润的性质，因此不属于膨胀性浸润性生长。另一种是经典的间质浸润模式(图1D)：3-5个细胞成簇浸润到间质中，伴明显的纤维炎症反应，细胞簇周围有裂隙。所有小肝细胞癌灶均可以观察到至少一种浸润性生长模式，seHCC膨胀性侵袭性生长比经典的间质浸润更常见，而spHCC以间质浸润更常见。我们也观察到seHCC的其他形态特征，如模糊的结节边界、假腺管结构、非配对血管密度增加、肝细胞脂肪变、肝细胞密度增加、肝板增厚、癌结节周围胆管反应明显减弱或消失等(图2A-D)。
图1. seHCC不同的生长模式。A. 膨胀性侵袭性生长（黄箭头所指区域）的脂肪变性的瘤细胞冲破不完整的纤维包膜呈半球形突入到邻近肝实质中（HE ×40）。B.膨胀性侵袭性生长（黄箭头所指区域）的瘤细胞冲破不完整的纤维包膜呈蘑菇云状形突入到邻近肝实质中（HE ×100）。C.脂肪变性的瘤细胞呈不规则形长入邻近肝组织且不伴纤维炎症反应（HE ×100）。D.间质浸润显示3-5个细胞成簇（黄箭头所示）浸润癌旁间质，细胞周围有裂隙并伴淋巴细胞浸润（HE ×200）。
图2.一例seHCC的大体和HE形态特征. A. 大体观：边界不清的模糊结节直径3cm。B. 低倍镜下，seHCC与周围慢性肝炎背景之间边界不规则（黑箭头和黄箭头显示）(H&E × 40)；C.中倍镜下，B图黑箭头所示放大，显示交界区没有纤维被膜，seHCC的细胞密度明显高于癌旁肝组织（达到2倍以上），而且胞浆嗜碱性染色增强(H&E × 100)；D. 图B中红箭头所示区域放大，显示肝板增厚(≥3层细胞)并见假腺样结构(H&E × 100) 。
spHCC结节周围一般有完整的纤维被膜，可见癌组织呈球形或锚形膨胀性侵袭到周围肝实质中生长(图3A, 3B)，与seHCC不同的是，spHCC中的膨胀性侵袭性生长常伴有明显的纤维炎症反应。此外，经典的间质浸润常见(图3C, 3D)。假腺样结构和膨胀性侵袭在这二种小HCC中均可见到，二者之间差异无统计学意义；但在细胞密度、肝板厚度、非配对血管数、间质浸润发生频率上，spHCC更胜于seHCC，但seHCC肝细胞脂肪变更常见(表1，略)。
图3.spHCC显示完整的纤维包膜和毁损性浸润性生长的形态特征。A, B, 例27，显示癌结节周围有完整的纤维包膜，癌组织呈球形突入邻近肝实质中，伴纤维炎症反应（黄箭头所示，HE ×40）；C. 例33，显示癌结节周围有完整而增厚的纤维包膜，癌组织如匕首状浸润包膜处纤维间质（黄箭头所指，HE ×40）；D.例37，显示癌组织如猪嘴状向邻近肝实质中突出，伴纤维炎症反应（黄箭头所指，HE ×100）。
表1. seHCC 和spHCC病理特征对比（略）
免疫组化CD34显示肝窦毛细血管化，在spHCC 呈弥漫阳性，而seHCC中CD34呈大片状阳性，以病变中央区尤其明显(图4A)。CK19显示seHCC癌灶周围不连续弱阳性或阴性(15/24) (图4B)，而在spHCC周围全阴性。SMA勾显血管壁，与CK19联合显示非配对血管(图4C)，这种血管密度在spHCC中显著增加。Glypican-3 在肝癌细胞中阳性而邻近的肝组织阴性(图4D)，且在spHCC中阳性率明显高于seHCC。
图4.seHCC的免疫组化特征。A.与图2B相同视野显示CD34在seHCC中央区大片状阳性，但在癌旁肝组织中仅汇管区周围条带状阳性；插入的图片是该病灶中央区的中倍放大(200×) (免疫组化CD34 × 40)。B.与图2B相同低倍视野显示CK19在seHCC与癌旁肝组织交界区阴性（黑箭头所指，免疫组化CK19 × 40）而癌旁肝组织汇管区作为内对照阳性。C.例15的seHCC，免疫组化SMA显示非配对血管壁阳性(免疫组化SMA × 100)。D. 例20的seHCC，免疫组化Glypican-3显示癌组织胞浆强阳性而癌旁肝组织阴性(免疫组化Glypican-3 × 100)。
讨论与结论
seHCC和肝细胞高级别异型增生结节(HGDN)一般都有慢性肝炎背景，二者鉴别有时非常困难；如果能找到明确的微小间质浸润、或膨胀性侵袭性生长模式、或癌灶周围CK19显示胆管反应完全消失、或肝细胞密度/肝板厚度明显增加等特征，就支持早期肝细胞癌的诊断。仔细观察慢性肝炎背景中的结节性病变的形态特征，除了以往研究证实的肝细胞密度增加超过2倍、肝板增厚超过3层、非配对血管明显增加、胆管反应明显减少甚至消失这些特征外，识别膨胀性侵袭性生长模式是比间质微小浸润更常见的诊断早期小肝细胞癌的有力证据。
参考文献：略
备注：本文已正式发表：Chen Qiongrong, et al. Human Pathology, 2018, 80:130-137. PMID:29936057.
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