ALK基因易位相关性肾细胞癌的临床病理学特征

导读

在文章《浅谈儿童肾脏肿瘤的病理诊断》中提及到ALK基因易位相关性肾细胞癌，无独有偶，该肿瘤也表达TFE3蛋白，因此笔者将文献《New and emerging renal entities: a perspective post-WHO 2016 classification》中的相关内容翻译如下：

临床特征

ALK基因易位相关性肾细胞癌比较少见，自2011年首次报道该肿瘤以来，目前文献报道总共有22例，其中男女比例为1.4:1，发生儿童和青年（6～19岁）9例，年轻成人（33～49岁）8例，>50岁（52～61岁）者5例。儿童和青年组中3例非裔美国儿童或青少年具有镰刀细胞特征，并且均为VCL-ALK基因易位，其余6例既无镰刀细胞特征，也无VCL-ALK基因易位，1例ALK伙伴基因不明的19岁患儿同时发现有霍奇金淋巴瘤。8例亚洲病例分别为日本（5例）、韩国（1例）和中国（2例）。大部分病人临床分期为pT1a或pT1b期，6例有（局部或远处）转移。18例获得随访，其中3例分别在诊断后的第3、18和48个月死亡。值得注意的是，尽管在一些ALK基因易位相关肾细胞癌患者中没有发现疾病进展，但大多数患者的随访时间不超过2年。认识这种少见肿瘤是很重要的，因为涉及ALK抑制剂（如环唑替尼和阿来替尼）的靶向治疗的潜在益处。然而，由于报道的病例较少，在使用这些药物治疗ALK基因易位相关肾细胞癌方面缺乏实战经验。

病理学特征

大体上，肿瘤切面白色至灰色，实性或囊实性肿瘤，最大径为3～7cm不等；大部分儿童病例位于髓质或肾盂。显微镜下，VCL-ALK基因融合和TPM3-ALK基因融合肾细胞癌与成人肾髓质癌的形态学非常相似，如弥漫性实性或局灶性网状/管状生长，间质有纤细的血管形成。肿瘤细胞松散，为多角形、梭形、立方或低柱状的上皮样细胞特征，胞质丰富嗜酸性，胞质内常见腔隙形成，核圆形卵圆形，偶见核沟，局灶核仁明显。类似肾髓质癌一样，间质可见淋巴浆细胞浸润，纤维组织增生。非VCL-ALK/TPM3-ALK基因融合肾细胞癌的形态学多样，且常常并存，如乳头状（假乳头状）、筛状、实性、小梁状和管状或管囊状。在一些非VCL-ALK基因融合肾细胞癌背景中发现丰富的黏蛋白或胞质内黏蛋白。非VCL-ALK/TPM3-ALK基因融合肾细胞癌的瘤细胞通常较小，细胞边界不清，胞质嗜酸性，细胞呈多种形态，如印戒样、横纹肌样、空泡状和多形性多核巨细胞；可见散在砂粒体和泡沫样组织细胞、核分裂象和凝固性坏死。

免疫表型和遗传学特征

肿瘤细胞胞质和胞膜ALK阳性（像MiT家族易位相关性肾癌一样，ALK基因易位相关性肾细胞癌也需要用荧光原位杂交等方法来证实存在ALK基因易位），常表达CK7、 34βE12, α-methylacyl-CoA racemase(AMACR)和vimentin。与肾髓质癌相比，ALK基因易位相关性肾细胞癌表达INI1（肾髓质癌INI1阴性）且ki-67增值指数低。黑色素细胞标记（melan-A、S100、HMB45和cathepsin-K）阴性。值得注意的是，在文献报道的儿童病例和1例TPM3-ALK基因融合肾细胞癌的成人患者中，ALK基因易位相关性肾细胞癌TFE3蛋白阳性，但TFE3基因重排阴性。TFE3蛋白阳性表达的机制不明。电镜观察可见微绒毛、紧密的桥粒、大量脂褐素样结构和细胞质中发育良好的细胞骨架。目前发现ALK有5个伙伴基因（包括VCL、TPM3、EML4、STRN和HOOK、），部分病例中ALK伙伴基因不明。EML4-ALK 和STRN-ALK基因融合分别见于2例和3例成人患者；3例儿童有VCL-ALK基因融合；1例儿童有HOOK1-ALK基因融合；TPM3-ALK出现在6例患者中（儿童和成人各3例）；1例TPM3-ALK基因融合患者的全基因组图显示染色体3、9和14丢失，这见于透明细胞肾细胞癌中，但未发现VHL突变或提示透明细胞肾细胞癌的形态学特征。部分病例出现ALK基因拷贝数增加。然而，在10%的成人肾细胞癌患者中也发现有ALK基因拷贝数增加。一项研究显示，在成人透明细胞肾细胞癌患者中，ALK基因拷贝数增加（5个或更多ALK拷贝）与肿瘤大小、核分级和生存率差有关，但与乳头状肾细胞癌患者的预后无关。仅有一篇文献报道，ALK拷贝数增加的肾细胞癌与ALK基因易位相关性肾细胞癌患者的临床特征相似。

鉴别诊断

ALK基因易位相关性肾细胞癌需要与乳头状肾细胞癌、肾髓质癌、集合管癌、MiT家族（TFE3和TFEB）易位相关性肾细胞癌、黏液样小管状和梭形细胞癌和甲状腺样滤泡状肾细胞癌进行鉴别。

图3 ALK基因易位相关性肾细胞癌：（A）TPM3-ALK和VCL-ALK基因融合RCC显示与成人肾髓质癌相似的组织学特点，呈弥漫实体性或局灶性网状生长结构和纤细的血管背景。肿瘤细胞呈上皮样，胞质嗜酸性，核多形性和常见胞质内腔隙；（图B-D为STRN-ALK融合性肾细胞癌）非VCL-ALK/TPM3-ALK基因融合肾细胞癌的形态学多样，常混合存在，包括乳头状（或假乳头状）（B）、筛状和实性（C）、小梁状，管状，或管囊状伴有散在沙砾体（D）；（E）PAS染色常可见丰富的黏蛋白或胞质内黏蛋白，图B和D中也可见黏蛋白。（F）可用免疫组化检测ALK进行初筛，该病呈胞膜和胞质阳性染色。