病例来源
2018.11.20
陈建明教授复发性流产医生17群
作者：万丽琴
编辑：万丽琴
审核: 贾晶花 陈建明
问
国庆 辽宁惠好医院
万老师好！请教一个问题：患者刘女士，女，28岁，月经周期规律，5/30天，末次月经为2018年7月28日。于2018年9月25查血HCG：113077miu/ml，孕酮：39.56ng/ml。于2018年10月19日查超声示孕囊5.9×2.5cm，胎芽2.2cm，未见明显胎心搏动。诊断：胚胎停止发育。于当日行清宫术，并将绒毛送胚染，报告为正常。
于2016年10月因孕28周重度子痫前期行剖宫产术，新生儿未能存活。
于2013年7月因孕7周余，双胎胎停育，行人工流产。
患者已行如下检查:
一、 胚胎绒毛染色微阵列（基因芯片）分析：报告为正常。
二、生殖内分泌因素：性激素、抗苗勒管激素、促甲状腺激素、葡萄糖耐量试验（OGTT）、胰岛素释放试验（IRT）、CA125等均正常。
三、 生殖道感染因素：细菌性阴道病、衣（支）原体、淋菌、优生10项等均正常。
四、 免疫因素：
1、抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体（ACL）、β2-糖蛋白Ⅰ-抗体（β2-GPⅠ-Ab）、狼疮抗凝物（LA）等均正常。
2、抗可提取性核抗原抗体（抗ENA抗体）：包括抗U1RNP抗体、抗Sm抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、抗核糖体P蛋白抗体（抗rRNP抗体）、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体等均正常。
3、抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（dsDNA）、抗核小体（AnuA）、抗组蛋白抗体（AHA）、α-胞衬蛋白、抗线粒体抗体（AMA）、抗线粒体2型抗体（AMA-M2）及亚型、抗中性粒细胞胞浆抗体2项（ANCA）、免疫球蛋白（Ig）、补体（CH50、C3、C4）等均正常。
4、与风湿病相关抗体：类风湿因子（RF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、葡萄糖-6-磷酸异构酶、抗链球菌溶血素O（ASO）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）等均正常。
5、抗甲状腺抗体（ATA）2项：抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）等均正常。
6、细胞因子：IL-2、IL-6、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、TNF-β等均正常。
7、同种免疫：CD16＋CD56（NK细胞表面标志）、CD19（B淋巴细胞标志）等均正常。
五、凝血功能：D-二聚体（DD）、凝血4项、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、同型半胱氨酸（HCY）等均正常。
目前发现不正常的检验结果有两项：
一、封闭抗体（BA）：阴性、ELISA法。
二、维生素D缺乏，见报告单。
请教老师如下问题：
1、 该患者目前如何诊断？还需要做那些检查？
2、 该患者非孕期需要治疗吗？
3、该患者再次妊娠的时机和妊娠后如何治疗？
答
万丽琴 广州市海珠中医医院
老师好！我仔细看了刘女士的病历资料和各种检查报告单，基本参照陈建明教授孕前复发性流产病因常规筛查项目，查的比较全面；
未发现宫腔镜检查报告单，是否做过宫腔镜检查?
目前没有发现明显的自身免疫和凝血功能的问题；
虽然封闭抗体阴性，25羟维生素D低，但3次胚胎停育的主要病因应该不是这两个因素。
患者先后3次不良妊娠，其中1次孕28周重度子痫前期行剖宫产术，新生儿未能存活，胎儿表型正常，应该与胎盘源性微血栓形成有关，患者是否合并有原发高血压、糖尿病等血管内皮损伤疾病?如果本次妊娠不采用剖宫产分娩，胎儿也可能会因为重度子痫前期早产或胎死宫内。
有2次孕7周、孕9周胎停。胚胎染色体微阵列未见异常，则一定是母体或父源因素致病。
从不良妊娠史看，符合典型抗磷脂综合征（APS）的临床诊断标准，虽然传统的抗磷脂抗体三项（ACA、LA、β2-GP1-Ab）阴性（间隔12周要做2次检查），但目前已发现的抗磷脂抗体多达二十几种或更多，而常规检查的仅此三种。
一般来说，临床诊断符合APS，但抗磷脂抗体（APL）3项反复阴性，就需要进一步查其他抗磷脂抗体，包括抗磷酯酰丝氨酸（IgG、IgM）、抗磷脂酰肌醇（IgG、IgM）、抗凝血酶原抗体（aPT）、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗磷脂酰甘油、抗磷脂酸、抗膜联蛋白A2/A5抗体、抗内皮细胞抗体、抗波性蛋白抗体、抗β2糖蛋白I结构域抗体。一定要查清病因，确诊是否为抗磷脂综合征。因为APS不治疗自然流产率高达90%；单用阿司匹林治疗，流产率50%；联合低分子肝素治疗，流产率30%；如果联合免疫抑制剂或免疫球蛋白，流产率有望降至10%。
建议完善以下检查项目：Th1/Th2：如白介素（IL）2、IL4、IL6、IL10、IFN-γ、TNF-α、TNF-β、抗内皮细胞抗体、抗C1q等；
自然流产3次以上，夫妻外周血染色体核型分析是否检查（未见报告单），如未发现异常而找不到流产原因时，可以考虑进一步查夫妻双方染色体微阵列分析。
男方精子检查精液常规、精子形态、精子DNA碎片、精浆生化，前列腺液，生殖器彩超；少精子症查性激素、Y染色体微缺失。
尽可能查找隐匿的少见的病因。
目前诊断：
1，非典型APS
2，RSA
3，不良孕史
4，同种免疫异常
5，维生素D缺乏
接下来的治疗建议：
如果检查符合APS诊断，备孕前即口服阿司匹林每天100mg；羟氯喹，每天0.2，用羟氯喹前检查眼底。全孕期口服以上2种药物。
备孕前酌情使用雌孕激素及坤泰胶囊等改善卵巢功能，促排卵助孕，提高卵子质量，改善子宫内膜容受性，排卵后补充黄体，减少流产发生率。
促排当月月经干净后或排卵后即予低分子肝素一天1支，未怀孕停药。
排卵后或怀孕后口服环孢素一天100mg，HCG大于100000IU以上停药。
孕后立即复查抗磷脂抗体及DD、PS、激素3项、阴超等，力争做到精准诊断、精准保胎。
全孕期抗凝治疗，即低分子肝素每天2支，产后继续注射6-12周。
以上内容，供您参考，不到之处请批评指正！感谢陈建明教授审核指导！
答疑专家简介
万丽琴
万丽琴，主任医师，硕士生导师，兼职教授。
陈建明精准保胎专家团队成员。
现任广州市海珠区中医医院（广州市海珠区第一人民医院）妇产科主任
毕业于华中科技大学，从事妇产科临床，科研，教学工作，先后在法国国际骨盆学校，首都医科大学附属北京妇产医院等深造培训。
2017年师从陈建明教授，系统研究生殖内分泌，生殖免疫，复发性流产，精准保胎，不孕不育，反复种植失败等的诊治。
擅长妇科三，四级内窥镜手术，包括腹腔镜下子宫广泛切除及腹膜后淋巴结切除术，腹腔镜阴道骶骨固定术，盆底重建术等。
擅长妇科内分泌疾病诊治如月经异常、卵巢功能异常、子宫内膜异位症、高泌乳素血症、甲功异常等基本的诊治。
擅长复发性流产诊治、精准保胎技术；对自身免疫功能异常及凝血功能障碍所致的反复流产，有独特的诊治技术。
擅长不孕不育诊治，熟练掌握促排卵技术。
主持省级及市级科研项目多项，获市级科技进步奖4项，主编著作1部，副主编著作1部，参编著作2部，学术论文19篇。
担任：
武汉科技大学硕士生导师
国家卫生计生委内镜与微创医师定期考核专家委员会妇科内镜微创技术推广专家委员会委员
中华预防医学会中西医结合预防与保健分会青年委员会委员
广州市卫生系列高级职称评审专家库委员
广东省泌尿生殖协会盆底学分会委员会委员
广东省免疫学会生殖免疫学专业委员会委员
广东省医学教育协会妇产科学专业委员会第一届委员
广东省优生优育协会第七届理事会专家委员会盆底康复与产后保健专业委员会委员
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