卢嘉琪
急重症世界出品
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的主要特征是充气肺容量减少，伴随着肺实质的增多和强烈而复杂的肺部炎症。长期以来，ARDS与弥漫性肺泡损伤(DAD)的组织学类型有关。然而，DAD并不是ARDS中唯一的病理特征，在ARDS以外的其他疾病中也可以观察到DAD。在2019冠状病毒病(新冠肺炎)相关的急性呼吸窘迫综合征中，可以发现存在肺微血管的损伤。气道，特别是小的外周气道，可能是ARDS中通气丧失的原因。高分辨率肺部成像技术发现，在特定的条件下，小气道是可以塌陷的。此外，低流量呼吸机诱导的肺损伤，也被称为萎陷伤，也会累及呼吸道。肺不张是ARDS呼吸机使用呼气末正压(PEEP)的基本原因之一。最近的数据重新审视了气道在ARDS患者中的作用，并提供了与相当数量的ARDS患者的呼气流速限制和气道关闭相一致的发现。我们研究了新冠肺炎患者和非新冠肺炎相关ARDS患者吸气容积-压力曲线中显示的气道开放压力的模式。此外，我们还研究了在流量-容积曲线上显示的气道开放压力和呼气流速限制之间的功能相互作用。基于这些发现，我们讨论了PEEP设置的个性化。
关键词：急性呼吸窘迫综合征，气道关闭，新冠肺炎，呼吸力学，呼气流速限制，呼气末正压
在这篇综述中，我们的目的是解读呼吸道在ARDS发病机制中的意义，并讨论一些治疗方法。
在Ashbaugh等人最初描述为ARDS的12名患者中，有7名患者的尸检报告显示肺比正常人重，并发现毛细血管充血，肺泡不张，间质和肺泡出血，以及透明膜形成。肺血管和气管支气管树畅通。然后，Katzenstein等人推广到了弥漫性肺泡损伤(DAD)这一术语，该术语长期以来一直与ARDS密切相关，并被认为是其病原学病理特征。DAD包括肺上皮和内皮损伤、肺水肿、透明膜，然后是肺泡细胞、间质细胞和支气管细胞的增殖。在ARDS过程中描述了三个不同的阶段：渗出期和肺水肿形成期，纤维增殖期和纤维化期。从2期到3期的转变是不可预测的，而3期可能演变为完全恢复或持续的侵袭性后纤维化，后者可能会自行恢复。有趣的是，Thille等人能够从ICU中死于ARDS的患者的尸检肺部检查中描述这三个阶段。然而，随着时间的推移，事实证明，DAD并不是ARDS的主要组织病理学特征。Libby等人在一项关于ARDS患者开胸肺活检研究的meta分析中发现，在搜集的1205名患者中，DAD的发生率为9%。肺组织学评估后最常见的ARDS病因诊断是间质性肺疾病(25%)和感染(24%)。在随后的一项研究中，包括来自两个ICU的83名患有未解决的ARDS的患者，肺活检诊断DAD的比率为58%。有三个因素可能导致DAD的发生率低于预期：(1)部分DAD可能与呼吸机诱导的肺损伤有关，随着肺保护性通气的广泛使用和潮气量的降低，DAD的发生率随着时间的推移而减少，(2)有潜在肺部疾病的患者可能出现临床ARDS，以及(3)DAD在未缓解或致死性ARDS中的发生率高于其他病例。
新冠肺炎患者的肺组织病理学与经典的ARDS相似。对27项提供肺活检或尸检结果的研究进行了荟萃分析，这些研究提供了195例死于新冠肺炎的患者的肺活检或尸检结果，其中80%的研究发现DAD，且组织病理学存在异质性。肺组织病理学的严重程度可以解释院外心脏骤停的原因。Copin等人描述了6例与细支气管纤维蛋白沉积相关的机化性肺炎的模式，Fox等人强调了非裔美国人的肺微血管病变。
在正常人中，由于其自身的肺弹性反冲力，总肺活量(TLC)可以下降到10%的TLC。在零跨肺压(PL)下，气道在其内部结构和肺弹性反冲引起的周围肺实质的牵引力的作用下可以保持畅通。中央气道的软骨壁使其更容易保持开放，而非软骨性外周气道的通畅取决于周围肺的径向牵引。在低肺容量时，弹性反冲较小，因此径向牵引力也较小，因此周围气道更有可能塌陷。正常受试者坐位时的静态容积-压力(VP)曲线中的呼气模式在无气道关闭或有气道关闭的情况下是不同的(图1)。虽然在没有气道关闭的情况下，肺不会在肺活量范围内完全排空，但气道关闭的存在，发生在功能性剩余容量(FRC)以下，会使静态肺VP曲线向左偏移(图1)。通过使用VP曲线方法，在动物物种和实验研究中发现了气道开始关闭的不同的临界PL值。当肺切除犬的气道在4 cmH2O的 PL时开始关闭，而在原位闭胸肺兔中发现它们仍在负PL时开放。在关闭胸腔的猪、猫、狗和兔中，气道分别在−8.3cmH2O、−12.4cmH2O、−11.9cmH2O和−12.7cmH2O时保持开放。关闭容量是气道开始关闭时的肺容量，关闭容量是关闭容量和剩余容量之和。这两个都可以通过100%吸氧后单次呼吸N2洗脱作为不同的IV期来测量。关闭能力随着年龄的增长而增加，肥胖者的FRC低于非肥胖者(图2)。因此，与非肥胖者相比，肥胖者更容易发生气道关闭(图2)。
图1. 肺、胸壁和整个呼吸系统的呼气静态容积压力（VP）曲线。FRC，功能剩余容量；CV，关闭容量。
图2. 肺容积作为总肺容量（TLC）与年龄的函数。两条水平虚线是正常和肥胖受试者的FRC，红色虚线是关闭能力随年龄变化的趋势。随着关闭能力随年龄增长而增加，FRC较低的肥胖受试者可能比非肥胖受试者在年轻时出现气道关闭。此处未显示FRC随体重指数增加而下降的事实。
当哺乳动物的气道关闭时，肺部闭合后仍含有大约0.5ml/100克肺组织的空气，这意味着肺泡在气道关闭后关闭。在Cavagna等人的动物体内实验中，在以下过程中绘制了放气肺VP曲线：(1)气管夹闭后吸入纯氧；(2)从气管抽出充气肺。两种实验条件下VP曲线的比较表明，终末肺单位与气管保持连续性，直到出现以−2cmH2O为顺序的负PL，即气道和肺泡均具有弹性抗塌陷能力。这种抗塌陷的机制可能是由于低肺容量时血管扩张的效应，束缚了周围气道。关闭的顺序是气道，然后是肺泡，允许气体交换在关闭后继续进行。一旦肺泡关闭，就会发生肺不张，重新打开肺不张所需的PL比重新打开关闭的气道所需的PL更大。
当关闭容量接近FRC时(图2)，潮气呼气流速限制(EFL)的可能性随着气道关闭的容易而增加。在正常受试者中，呼气驱动压力(肺泡压力减去大气压力)的任何增加都会导致给定肺容量的呼气流量增加。当呼气驱动压力增加后，呼气流量没有增加时，就会发生EFL。这一特征是当气道的腔内压力低于外部压力(即胸膜压力)时发生的气道塌陷的表现。潮气性EFL预示着气道关闭。它的测量可以通过大气方法来完成，即在一次呼吸中突然改变气道到大气的压力梯度。
在机械通气和全身麻醉下的正常人中，一些研究测量了4.5cmH2O PL时的气道闭合，CT扫描显示肺不张。正常受试者麻醉诱导后早期出现的气体交换异常与气道关闭和肺不张有关。
原因
在ARDS患者中，许多因素可能导致气道关闭：
1. 腔内因素：
A.表面活性物质的定性或定量损伤将降低终末细支气管气液界面的表面张力，有利于闭合；
B.一些液体可能会积聚在气道的管腔和肺泡中，形成泡沫，可能会完全或部分阻塞小气道的管腔；
C.低通气/灌流比的肺区末梢肺单位的吸收性肺不张可由较高的FiO2水平引起。
2. 腔壁因素：
3.外部因素：
结果
反过来，气道管腔的减小会增加气道流动阻力。事实上，在ARDS中已经描述了气道流动阻力的增加。然而，这一发现与充气肺容量的减少有关。从功能上讲，ARDS是一种肺体积减少的限制性肺部疾病。FRC低于预期的正常值，FRC的降低随着ARDS严重程度的增加而增加。婴儿肺的重要概念源于这一发现。
气道关闭的另一个后果是，它有利于呼吸末梢呼吸单元的反复打开和关闭，这将进一步损害肺。这种低容量气压伤是呼吸机所致肺损伤的另一种机制。当它发生在靠近实变区和不能重新开放的肺区时，就会施加相当大的力，从而产生主要的肺压力。
在ARDS中完全未知的是侧支通气的作用，从理论上讲，侧支通气应该可以通过向附近的气道树一步一步地通过Köhn孔输送空气来防止一些肺泡塌陷。
呼气流速限制与气道关闭
如上所述，潮气性EFL和气道关闭是两种截然不同的现象，它们的时间发生尚不完全清楚。然而，这两种情况在ARDS患者中都有报道。在一项用大气方法进行的研究中，在10名ARDS患者中有8名在呼气末压力为零的情况下发现了潮气性EFL。在随后的研究中，同一作者发现，13名患者中有7名在呼气末正压(PEEP为零的情况下出现潮气性EFL，2名患者在PEEP为5cmH2O时不再出现潮气性EFL，另外3名患者在PEEP为10 cmH2O时不再出现潮气性EFL。如果PEEP高于气道承受的临界压力，那么一些患者在PEEP时变得不受流量限制也就不足为奇了。这些早期的开创性研究是在肺保护性机械通气原理没有得到广泛应用的情况下进行的。此外，根据柏林定义，至少5 cmH2O的PEEP现在是确定ARDS的强制性标准；除非超过高平台压的安全上限(这种情况发生在晚期ARDS的肺纤维化或婴儿肺非常低的情况下)，否则必须在呼吸机上设置这个最小PEEP。在当前的肺保护性通气时代，Yonis等人发现65名ARDS患者中有13人在半卧位PEEP为5cmH2O的情况下，用大气法测得潮气性EFL(图3)。在类似的呼吸机设置下，潮气性EFL患者的体重指数、总PEEP和ICU病死率均高于非潮气性EFL患者。在随后的研究中，在两个中心登记的25名ARDS患者中，有8人用大气法测量潮气性EFL。潮气性EFL患者的肺弹性比无EFL的患者高。应该注意的是，在ARDS的实验猪模型(表面活性物质耗尽和油酸注射的盐水灌洗)中，在PEEP为零时没有公开显示潮气性EFL，这让人们对实验模型与人类ARDS的相关性产生了一些怀疑。
图3. 两名急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的流量和VP关系对峙。本研究中两名代表性患者的流量-容积和压力-容积（PV）曲线。左：基线机械通风期间和与大气断开（细箭头）后的流量-容积回路。上限：患者在整个呼气量范围内存在呼气流量限制（EFL），这意味着整个呼吸发生在闭合容积内。低：没有EFL的患者。粗的垂直箭头表示呼气（向上）和吸气（向下）方向。在断开连接期间测量呼气时间常数，作为呼气63%的呼气量所需的时间。右图：相应的低流量PV曲线。上限：压力的早期增加不会导致容积增加到某一点（垂直虚线箭头），此时容积突然增加。这种模式与EFL患者的气道重新开放一致。通过目视检查确定气道开放压力，并计算PEEP的PV曲线与Paw的符合性。
一些新研究最近关注到了吸气VP曲线上。Chen等人在呼吸系统低充气的ARDS患者中发现，在某些患者中，肺容量直到达到一定的气道压力后才会改变，超过一定的气道压力后，肺容量会随着压力的增加而突然线性增加。这样的模式(图3)表明了一个临界开放压力，此后称为气道开放压力(AOP)。为了使这一发现更加可靠，作者测量了呼吸机回路的顺应性，发现从充气开始到AOP的VP关系的斜率等于回路顺应性的斜率。因此，从充气开始到AOP，空气循环只发生在呼吸机回路内。结果发现，在传统的急性呼吸窘迫综合征或新冠肺炎相关的急性呼吸窘迫综合征中，几乎有30%的患者存在AOP(表1)。肥胖者AOP的患病率更高，这并不令人惊讶，因为肥胖症增加了叠加在胸壁上的弹性负荷。肥胖者的静态弹性胸壁顺应性是正常的，即胸壁没有僵硬，只是超负荷。急性呼吸窘迫综合征患者半卧位PEEP为5同时测定EFL和AOP发现两者不是一致的。8例有EFL，其中7例有AOP，共13例有AOP，即6例有AOP而无EFL。AOP组的肺动态弹性和机械功率均高于非AOP组，EFL组和非EFL组之间也是如此。吸气末用气道阻断技术测得的额外肺组织阻力，EFL患者高于无EFL患者，但AOP患者与无AOP患者之间无差异；有EFL患者和无EFL患者的阻断器阻力(即传导气道阻力)无差异。这可能表明EFL发生在小气道的最远端。如上所述，新冠肺炎相关性急性呼吸窘迫综合征患者中也存在AOP，但未发现EFL。
同步加速器设备中的X射线技术可以在20微米的分辨率下对活体肺进行三维动态成像。多亏了这项技术，人们对气道关闭有了一些了解。在兔子中，当肺部受损时，小气道关闭的频率比肺部正常的动物更频繁。此外，在机械通气过程中，在给定的小气道中，气道关闭可能发生在多个位置。此外，在不同的肺区观察到吸气或呼气时小气道关闭。这项技术的一个限制是动物在直立位置接受机械通气，而不是仰卧或俯卧位置。
本节将讨论一种药理学方法和一种呼吸机设置，作为先前考虑的治疗影响的例子。
支气管扩张剂
β-2肾上腺素能受体激动剂在支气管收缩的情况下松弛软骨气道壁内的平滑肌纤维，从而增加其管腔，降低气道阻力。如果气道关闭或EFL主要是由支气管收缩引起的，其缓解应该会使气道变大。Wright等人发现，与安慰剂相比，雾化吸入间羟异丙肾上腺素显著降低了8名ARDS患者的气流阻力，增加了动态肺顺应性。Pesenti等人发现，静脉注射沙丁胺醇降低了ARDS患者的气流阻力，但不改变额外的组织阻力。KoutSouou等人发现，雾化吸入沙丁胺醇不会改变ARDS患者的EFL数量，这一发现与Guérin等人(EFL患者肺组织阻力较高)和Pesenti等人(沙丁胺醇对肺组织阻力无影响)之前的结果一致。β2肾上腺素能受体激动剂不仅在支气管收缩的气道中具有支气管扩张的特性，而且还有助于肺水肿的清除。这是由于肺泡Ⅱ型细胞顶端Na/K ATP酶上调所致。在此基础上，Perkins等人发现，与安慰剂组相比，静脉注射沙丁胺醇显著减少了血管外肺水，并改善了ARDS患者的上皮修复。然而，随机对照试验(RCT)并没有证实这些生理益处。出于对沙丁胺醇组较高死亡率的安全性考虑，一项试验提前停止。在另一项试验中，与安慰剂相比，雾化沙丁胺醇并没有改变患者的预后。因此，ARDS患者不推荐使用β-2肾上腺素能受体激动剂。
设置PEEP
呼气末正压是呼吸机的一种设置，它允许保持在前一次吸气过程中产生的或由自发性复张动作产生的肺复张。因此，在进行潮气呼吸时，选择呼气末正压的目的应该是尽量减少潮气回复或排出，即肺挫伤。然而，肺挫伤与肺的弹性能力有关。在具有较高复张潜力的ARDS患者中，在低PEEP时发生肺挫伤的风险高于那些复张能力较低的患者。因此，基于气道关闭指示的存在来设置PEEP是有潜力的。如上所述，AOP的存在可反映气道关闭，因此可用于设置PEEP。在这一点上，应该考虑一些因素。Hickling提供了一个全面的数学模型，描述了从完全脱气的肺开始至50 cmH2O平台压力，然后从这个完全恢复的肺开始递减呼气至零容量时发生的一系列事件的数学模型。在这个模型中，开放肺PEEP被定义为在肺最依赖的部分保持97.5%的肺泡充气的PEEP。开放肺PEEP取决于重力叠加压力(非依赖肺为0 cmH2O，依赖肺为14.5 cmH2O)和设定在0~4 cmH2O范围内的临界关闭压。临界开放压力是肺泡容积突然增大的PL。给定18.5cmH2O设置的开肺PEEP和0-20cmH2O的临界打开压力范围，使顺应性最大化所需的PEEP水平在增加肢体期间为19cmH2O，在减量PEEP期间为16cmH2O，对于2 cmH2O临界关闭压力分别为20cmH2O和16cmH2O。因此，在计算顺应性的基础上，通气收缩时开放肺PEEP低于通气膨胀时的PEEP。结果表明，肺复张持续高于充气VP曲线上的“拐点”或更低的拐点，并且在充气过程中是一个连续的过程，因此VP曲线上顺应性开始下降的点更适合于确定复张的结束。然而，将PEEP设置在这个“拐点”以下很可能会对肺部有害，因为它不应该防止肺挫伤。的确，“拐点”与较低的临界开启压力相关。有人可能会争辩说，将PEEP设置在AOP之上，这是一个打开压力，如果它也是一个关闭压力，即呼吸机开始关闭的压力，那么它是有意义的。由于肺部滞后，关闭压力与打开压力不同(例如，较低)。然而，在ARDS患者中，这种临界关闭压力的识别不是很清楚，当使用ARDS患者不同PEEP时的VP曲线时，“拐点”不是气道关闭的指征。在ARDS的实验模型中，从恒定流量的零PEEP到完全关闭的缓慢放气时，我们发现气道在相当大的气道压力范围内保持开放，这与EFL在这种实验环境中没有显示的事实是一致的。然而，既然AOP发生了，并假设它反映了气道重新开放，那么气道关闭应该发生在前一次呼气期间。在已经提到的25例ARDS患者的研究中，进行了恒定低流量下的放气VP曲线。图4所示的患者在PEEP为5 cmH2O时有EFL，AOP为14.6 cmH2O，且随着PEEP的增加而增加，这表明PEEP 15之前闭合并未被压垮，事实上在PEEP时EFL仍然存在。在呼气VP曲线上，从无偏分析中揭示的PEEP 5处的闭合压力低于AOP（图4）。
图4. 患有EFL的ARDS患者在PEEP为5（绿色）、10（红色）和15（蓝色）cmH2O时的呼吸系统容积压力曲线。黑色断裂曲线是呼吸机管道的曲线，用于定义PEEP 5处的气道开启压力（向下黑色箭头AOP）。ACP，气道关闭压力（向下黑色箭头ACP）。
综上所述，ARDS患者会发生气道关闭，但气道树内的位置和发生机制有待进一步研究。结合AOP和EFL评估可能有助于更好地确定气道闭合模式，帮助更好地选择PEEP。假设EFL报告了小气道塌陷，对于给定的AOP，PEEP在有EFL的情况下比在没有EFL的情况下更有可能重新开放气道并维持肺容量。
来源：Frontiers in Physiology
January 2022 | Volume 12 | Article 815601
急重症世界微信交流群
联系客服
