延长机械通气：结果和管理

卢嘉琪

急重症世界出品

摘  要需要长期机械通气 (PMV) 的患者数量在全球范围内不断增加，给医疗保健系统带来了负担。因此，研究 PMV 的病理生理学、危险因素和治疗至关重要。各种潜在的合并症与 PMV 相关。PMV 的病理生理学包括呼吸驱动异常或呼吸机引起的膈肌功能障碍。大量研究表明，呼吸机引起的膈肌功能障碍与住院死亡、医院获得性肺炎、氧化应激、肺组织缺氧、呼吸机依赖和成本增加有关。迄今为止，PMV 的病理生理学证据来自临床人体研究和动物实验研究。此外，最近的研究已经证明了药物和康复计划对需要 PMV 的患者的结果益处。然而，方法学限制影响了这些研究。有必要进行有足够数量参与者的前瞻性对照研究，以提供 PMV 的机制、预后和治疗的证据。PMV 对流行病学的巨大影响和治疗的潜在发展使其成为一个关键的研究领域。

关键词：延长机械通气时间；活性氧；呼吸驱动；呼吸机引起的膈肌功能障碍

1 定义和临床患病率部分重症患者出现慢性呼吸衰竭，需要延长机械通气 (PMV)。PMV 的定义是超过 3 次自主呼吸试验或超过 14 天后拔管成功，尽管一些研究使用了不同的定义，尤其是在英国和欧洲的研究。大约 5%-13% 的急性呼吸衰竭患者需要 PMV，并且全球范围内存在 PMV 增加的趋势。在美国，2020 年需要 PMV 的患者人数估计约为 625,000。在加拿大，重症监护病房（ICU）大约11%的呼吸机床是为需要PMV的病人提供的；在中国台湾，PMV的发病率有所增加，从1997年至2007年的50481名接受PMV的患者增加到2015年至2019年的94324名患者。

2 PMV的病理生理学接受PMV的患者可能会出现并发症，包括四肢肌肉萎缩、功能状态受损和横隔功能障碍。此外，PMV患者的基础呼吸驱动水平可能会改变，这取决于存在的肺部疾病和呼吸衰竭的原因。脑干损伤可能损害中枢和下呼吸道驱动，导致呼吸功能异常、换气不足或呼吸性酸中毒，其中任何一种都可能导致呼吸机依赖。

3 呼吸驱动力脑干通过化学感受性神经元对血液和脑脊液中的O2、CO2和pH水平做出反应，并启动自动呼吸。可用气道闭塞压(P0.1)或高碳酸血症呼吸反应来测量呼吸动力。P0.1的定义是呼吸机测量的闭塞吸气的前100毫秒内产生的呼吸道负压。采用改良的读取再呼吸法进行高碳酸血症激发试验，高碳酸血症刺激引起的呼吸驱动增加，床边二氧化碳监测仪记录的P0.1水平升高。高碳酸血症的呼吸反应可作为短期或长期使用MV的患者的脱机结果的预测指标；高龄、合并症和肌肉无力可能导致低碳酸血症的呼吸反应。在接受PMV并伴有脑干病变(脑干梗塞、脑肿瘤、创伤性脑出血)的患者中，对高碳酸血症刺激的高P0.1反应与更高的MV撤机成功率相关，高碳酸血症刺激后P0.1增加超过6cmH2O是撤机成功的预测因素。机械能是单位时间内传递到呼吸系统的能量，它是呼吸频率、潮气量和压力控制下的呼吸道压力的乘积。较高的机械功率与呼吸机引起的肺损伤和较差的临床结局相关。机械功率是指导急性呼吸窘迫综合征机械呼吸机调整的新概念。对于PMV患者，机械动力可能是评估呼吸机撤机的一种工具，有待进一步研究。

4 呼吸机所致的膈肌功能障碍横膈肌是负责有效扩张肺的主要骨骼肌。横膈肌是一种薄薄的穹顶状肌肉和中央膜性肌腱结构，分膈胸腔和腹腔。在正常情况下，横膈肌的收缩增加了胸腔的内部高度，并导致了空气的吸入。横膈肌和胸腔的松弛导致呼气。横膈肌强度是由胃内压力(胃压力，Pga)和食道压力(Pes，作为胸膜压力的指标)之间的差值得出的膈肌压力（Pdi）来测量：Pdi=Pga−Pes。对于不能配合测试的患者，金标准是通过对膈神经的抽动磁刺激(Pdi，tw)来计算Pdi。最大吸气压力(MIP)是在最大吸气力作用于阻塞的呼吸道后记录的。PMV可能导致膈肌力量和耐力迅速衰弱，并导致对ICU呼吸机或长期呼吸机依赖；Petrof和Vassilopoulos将此称为呼吸机引起的膈肌功能障碍（VIDD）。Demoule等人的研究结果显示，大约80%接受机械通气的ICU患者在第一次使用机械通气后，出现了ICU获得性膈肌无力的改变。大量研究表明，VIDD与院内死亡、医院获得性肺炎、氧化应激、肺组织缺氧、呼吸机依赖和费用增加有关，提示在危重疾病患者中，膈肌无力和产生吸气压的能力降低可被视为未承认的器官衰竭的一个例子。危重患者的呼吸肌异常可由组织缺氧、膈肌异常高活性、神经肌病、高碳酸性呼吸衰竭、脓毒症、药物(镇静剂、类固醇和神经肌肉阻滞剂)、机械通气持续时间和营养不良引起。在患有PMV的ICU患者中，超过一半的脓毒症与横膈肌功能障碍有关。在脓毒症患者中，组织缺氧经常与炎症有关，炎症由几种机制引起，包括微血管低灌流、微血栓形成以及与高凝和白细胞分离相关的局部小动脉血管收缩。以前的动物和脑死亡人类研究表明，膈肌损伤发生迅速，发生在MV后6至18小时内，并且膈肌收缩的损害程度随着使用呼吸机的时间的延长而增加。由于PMV患者延迟拔管和住院时间长，医疗费用高，预后差，因此，帮助呼吸机依赖患者早期脱离呼吸机是一个重要的目标。虽然PMV的具体病因尚不清楚，但长期使用MV可能会导致VIDD的快速发展，原因是并发危重神经肌病、严重感染、过度或低压支持以及患者-呼吸机不同步。导致膈肌收缩能力和耐力下降的潜在病理生理学机制是由于氧化应激增加、肌肉蛋白分解(由泛素-蛋白酶体系统激活、钙蛋白酶、caspase-3和自噬-溶酶体途径引起)和膈肌肌纤维内线粒体损伤所致。图1显示了与VIDD发展有关的信号通路。

图1.VIDD发展过程中涉及的信号通路示意图。

内毒素诱导的机械拉伸介导的ROS生成增加和膈肌损伤与膈肌蛋白分解、线粒体功能障碍、自噬以及caspase-3、calain和泛素-蛋白酶体通路的激活有关。可以通过应用抗氧化剂、依诺肝素或部分支持机械通气或肺康复来缓解膈肌无力。AKT=丝氨酸/苏氨酸激酶/蛋白激酶B；ETC=电子传输链；FoxO1=叉头框蛋白O1重组蛋白；HIF=低氧诱导因子；LC3=轻链3；LMWH=低分子肝素；LPS=脂多糖；mtDNA=线粒体DNA；mTOR=雷帕霉素的哺乳动物靶点；MuRF-1=肌环指-1；NF-κB=核因子-kappa B；PI3-K=磷脂酰肌醇3-羟基激酶；ROS=活性氧；TLR4=Toll样受体4；VIDD=呼吸机所致的膈肌功能障碍。

在线粒体、肌浆网、肌膜和横管中产生的活性氧(ROS)是膈肌膜蛋白分解和线粒体功能障碍的主要氧化剂和上游调节剂。Caspase-3是一种半胱氨酸蛋白酶激活的骨骼肌蛋白水解酶，由叉头框蛋白O1重组蛋白的O类蛋白和VIDD的氧化负荷启动。当蛋白降解开始时，caspase-3可以从肌原纤维格子上分解肌动蛋白和肌球蛋白复合体，并通过泛素-蛋白酶体系统触发解离的肌原纤维蛋白的释放。研究显示，钙蛋白酶与VIDD的发生有关，它们的主要功能是通过释放肌节蛋白以供caspase-3降解来支持肌原纤维蛋白的周转。MV诱导的氧化负荷可能会损害膈肌的收缩能力，而这对增加蛋白分解途径的表达至关重要。骨骼肌中的主要蛋白水解酶包括泛素-蛋白酶体系统和溶酶体酶。膈肌特异性泛素E3连接酶肌萎缩蛋白-1和环指蛋白-1的上调对于接受MV的患者和动物的隔肌单体肌原纤维蛋白的蛋白分解至关重要。线粒体是横隔肌ROS的主要来源，是介导分子通路的重要上游调节器，促进内毒素血症或MV时的横隔肌萎缩。接受MV的脑死亡患者的膈肌线粒体生物合成和细胞色素-c氧化酶活性降低，但线粒体DNA活性和脂质堆积增加。从啮齿动物膈肌分离的线粒体中呼吸链复合体II、III和IV以及状态3与4的比率(呼吸控制率)减少。自噬标记微管相关蛋白轻链3的增加也反映在MV介导的膈肌不活动中自噬小体水平的升高。通过测量接受MV的患者磁刺激膈神经后的最大气道痉挛压力，发现核因子-κB(NF-κB)的激活与膈肌的损伤和萎缩有关。由炎症细胞产生的介质触发的氧化负荷可能与氧化还原敏感型NF-κB反应，导致凝血和炎症的进展，这与VIDD或脓毒症的发病机制有关。先前的研究也表明PMV后小鼠的膈肌存在严重的氧气供需不匹配现象，提示存在膈肌组织缺氧的可能性。此外，Smuder等人也提出了自己的观点，他们认为给予特定的NF-kB抑制剂SN-50或抗氧化剂可减轻MV诱导的膈肌及其下游靶点NF-κB的氧化应激。Oliveira等人研究发现，通过NF-κB信号转导的全身炎症反应和解毒ROS酶(如超氧化物歧化酶2)的表达减少，导致脓毒症膈肌中过氧化物酶体增殖物激活受体共激活物-1α(一种参与线粒体氧化能力调节的转录共激活物)的表达显著减少。NF-κB也被发现在脓毒症期间调节小鼠骨骼肌的自噬。已证实Smad3、STAT3、FoxO、IL-6和转化生长因子-β1信号网络通过周期性地刺激膜神经刺激MV后的膈肌来调节VIDD。肌醇磷脂3-OH激酶、丝氨酸、苏氨酸激酶、蛋白激酶B的下调，以及雷帕霉素信号通路的哺乳动物靶标，主要参与调节骨骼肌纤维在长时间不活动期间与蛋白质合成和蛋白质降解有关的过程。多项研究表明，MV可增加动物膈肌组织中缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达。HIF-1α信号转导与脓毒症血管反应密切相关。HIF-1α也是控制基因转录的主要调控因子，这些基因编码的蛋白影响代谢适应(糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白)、氧输送(促红细胞生成素)、血管内皮生长因子(VEGF)相关的血管生成和细胞存在(胰岛素样生长因子1)。MV的结果显示，循环拉伸抑制琥珀酸脱氢酶活性并增加琥珀酸产生，导致脯氨酰羟化酶的抑制，多泛素化和蛋白酶体降解的减少，以及促进体外和体内HIF-1α的稳定。除了最大吸气压力和对膈神经的磁刺激外，超声是一种非侵入性工具，用于评估需要PMV的患者的膈肌运动。几项针对ICU患者的研究表明，通过超声分析的膈肌厚度与呼吸系统顺应性较低、成功脱机的可能性、较高的快速浅呼吸指数(潮气量与每分钟呼吸频率的比率)、较长的ICU住院时间以及呼吸机相关并发症的高风险相关。此外，神经调节呼吸辅助(NA-VA)的引入，这是一种使用具有多个电极的食道导管将MV与膈肌电信号同步的呼吸机模式，促进了肌电图术在持续监测膈肌活动中的应用。目前减少VIDD的方法是避免控制MV和使用不必要的神经肌肉阻滞剂。值得注意的是，低分子肝素(LMWH)可以减轻内毒素血症动物模型内毒素诱导的急性肺损伤和全身炎症。一项包括20名患者的随机临床试验表明，皮下应用依诺肝素改善了连续气体交换，降低了D-二聚体水平，并导致需要PMV的严重新冠肺炎患者脱机成功率更高。此外，在腹膜纤维化的动物模型中，低分子肝素通过抑制VEGF和HIF-1α的表达而被确定为减少肺部炎症，表明低分子肝素具有抗缺氧和炎症的益处。未来的挑战包括建立PMV策略或方法来降低VIDD的可能性，以及确定药物干预的有效性，如抗氧化治疗或肌肉蛋白分解途径的抑制剂，以维持需要MV的患者的膈肌功能。

5 临床影响和多种合并症5.1 预后和预后因素

通过系统回顾和荟萃分析总结了全球需要PMV的患者的临床结果：50%的患者成功脱离呼吸机(95%CI：47%-53%)，住院死亡率为29%(95%CI：26%-32%)，只有19%的患者出院(95%CI：16%-24%)。公认的脱机失败因素是潜在的呼吸系统疾病、既往ICU入院、急性生理学和慢性健康评估(APACHE II)评分高以及肺炎。其他与脱机不成功相关的因素包括血尿素氮水平升高、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分低、血清白蛋白水平低和最大吸气压水平低。需要PMV的患者预后较差。在29项PMV研究中，第1年的合并死亡率为62%。在美国的一项队列研究中，53.7%的需要PMV的患者在出院时成功地脱离了呼吸机，其中66.9%的患者在第一年仍然活着。然而，呼吸机依赖患者出院后第1年的存活率仅为16.4%。

5.2 合并症合并症会加重疾病，并对需要PMV的患者的预后产生严重影响。慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心脏病、脑血管或神经肌肉疾病、终末期肾病和恶性肿瘤是需要PMV的患者常见的并存疾病。PMV的风险因素汇总如表1。表1. 机械通气时间延长的危险因素全身性共病

慢性呼吸系统疾病：慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺纤维化

心力衰竭

脑血管疾病

神经肌肉疾病

终末期肾病

肝硬化

恶性肿瘤

感染：脓毒症，多重耐药感染

营养不良

呼吸机所致的膈肌功能障碍

危重病神经肌病

危重脑病

缩写：COPD：慢性阻塞性肺疾病

需要肾脏替代治疗(RRT)的PMV合并肾脏损伤的患者脱机比率较低，预后较差。接受RRT的PMV患者的死亡率约为未接受RRT的PMV患者的2倍(54.1%比28.2%)。需要PMV和RRT的肾损伤患者有较低的基线条件，如APACHE II评分高和血清白蛋白低，肾损伤与呼吸衰竭的恶化有关。需要PMV治疗的癌症患者的预后一般比其他合并症患者差。需要PMV的癌症患者一般存活不到2个月，总体1年生存率为14.3%。接受PMV治疗的头颈部、食道癌、皮肤癌或神经系统癌患者的预后比肺癌或神经源性肿瘤患者的预后更好。心功能不全是脱机不成功和PMV的常见原因。患有冠状动脉疾病和心力衰竭的患者也面临脱机引起的心功能不全的风险。在PMV期间，心血管疾病患者的脱机成功率低于其他原因。在脱机过程中，随着压力支持的降低，呼吸窘迫的原因是呼吸功、交感神经张力或心肌耗氧量增加。在自主呼吸期间，呼吸机支持从正压通气转变为负压通气，这种胸腔内压的下降可能增加左心室的前负荷或后负荷，或降低左心室顺应性。急性中风或脑损伤的患者可能有意识障碍、呼吸不足或误吸，18-32%的急性中风或脑创伤患者需要插管和机械通气来治疗呼吸衰竭，大约10%的中风幸存者需要PMV。急性中风或脑外伤患者接受MV治疗的住院死亡率范围从16%到33%，66%-76%的急性中风或脑创伤患者有严重昏迷(GCS评分<8)。在使用呼吸机期间，一些急性中风或脑外伤患者在住院期间意识可能有所改善，然而GCS评分降低或持续意识障碍是脱机失败的危险因素。慢性阻塞性肺疾病的特征是全身炎症、气流受限和急性加重。严重恶化可能发展为急性呼吸衰竭，需要有创和无创机械通气。在需要呼吸机的患者中，COPD是PMV的危险因素。总体而言，45%-60%的PMV患者已被报告患有COPD。肺气肿、膈肌扁平和动态过度膨胀增加了COPD患者的呼吸功，并可能导致膈肌功能障碍。COPD患者膈肌的结构和功能受到损害，包括肌节断裂、强度降低和疲劳。全身性因素，如炎性细胞因子（如IL-6和肿瘤坏死因子-α），缺氧和氧化应激导致COPD患者膈肌萎缩和抗疲劳I型氧化纤维比例增加。氧化应激激活膈肌中的蛋白水解酶，降低膈肌纤维对钙离子的敏感性，从而导致蛋白质降解增加和膈肌萎缩。线粒体损伤与COPD患者膈肌功能障碍有关，因为电子传输链的电子丢失和ROS的产生增加了氧化应激。轻度到重度的COPD会出现膈肌萎缩，因此在PMV期间增加VIDD的风险。当COPD的严重程度加重时，氧化应激和线粒体功能障碍随着膈肌中I型氧化纤维的增加而增加。

5.3 潜在的治疗策略需要PMV的患者通常会经历长期的制动并发症，包括四肢肌肉萎缩、膈肌功能障碍、压疮、关节痉挛和关节失调。肌肉强化活动的目的是逐步改善活动能力和功能活动。肺康复已被用于改善慢性肺病患者的体能和生活质量。对于需要PMV的患者，肺康复可提供临床益处。PMV的管理总结见表2。表2.机械通气期延长的管理系统性合并症的治疗

感染治疗

营养支持

物理锻炼计划

呼吸控制

被动抬腿

加权阻力

固定周期测功法训练

呼吸肌训练

主动肢体运动

正压治疗

吸气过程中的额外压力支持

吸气中间歇正压呼吸

咳嗽增强技术

电肌肉刺激疗法

5.4 物理锻炼计划全面的物理锻炼计划包括心肺耐力训练和外周肌肉训练。上肢和下肢练习包括被动抬腿、负重阻力和静止自行车测功训练。呼吸肌训练包括在呼吸时将沙袋放在腹部，使用阈值装置，或进行膈肌呼吸控制。患者的目标是增加他们的活动度和功能活动，并逐渐从卧床不起到坐、站和走路。对于需要PMV的患者来说，物理锻炼计划的好处包括改善功能、增加撤机率、缩短住院时间和降低死亡率。值得注意的是，Dong等人的研究结果显示，早期康复训练减轻了呼吸机使用过程中的膈肌功能障碍，增加了呼吸机的撤机率，并缩短了ICU中MV患者的插管时间。此外，通过渐进的阈值负荷进行吸气肌训练，如流量依赖的吸气阻力训练或压力阈值吸气肌力训练，可以增加吸气和呼气肌力、运动能力，并成功地使患者摆脱MV。

5.5 正压治疗在需要PMV的患者中，固定不动和长期使用呼吸机会导致并发症，如呼吸肌萎缩、肺容量减少和肺不张。当进行康复训练时，由于呼吸需求增加，需要PMV的患者可能会经历呼吸肌疲劳和运动不耐受。额外的压力支持(PS)水平可以增加潮气量，减少呼吸功，防止呼气时早期呼吸道塌陷，并提高运动能力。在一项研究中，在基线PS水平上增加4cmH2O可以增加需要PMV的患者的运动持续时间，特别是在呼吸肌力较低的患者。吸气肌无力在这些患者中很常见，这可以通过在运动中增加PS水平来改善。间歇正压呼吸(IPPB)可以增加吸气正压向呼吸道的输送，以实现均匀的气体分布，补充塌陷的肺泡，促进肺扩张。在脱机过程中，IPPB和呼气末正压(PEEP)可以增加肺容量，减少呼气期的呼吸功，从而帮助需要PMV的患者耐受康复计划。一项研究表明，IPPB和PEEP疗法相结合可以增加吸气肌的力量，并缩短呼吸机的使用时间。对于需要PMV的患者，IPPB可作为预防肺不张和改善脱机结局的辅助治疗。

5.6 电肌肉刺激疗法电肌肉刺激可触发肌肉收缩，可用于恢复长时间卧床后的肌肉萎缩和提高肌肉力量。大多数需要PMV的患者在长时间卧床后肌肉分解代谢增加，肌肉质量合成减少，特别是在下肢。在一项研究中，每日电肌肉刺激计划(30分钟/次，连续10天)改善了需要PMV的患者的肌肉力量和保护腿围，但在脱机或死亡率方面没有明显改善。电肌肉刺激可以用来防止这些患者的肌肉无力。一项对危重病患者行机械通气的研究表明，通过对膈神经起搏来诱发膈肌的收缩，不仅可以降低机械通气过程中膈肌的萎缩速度，还会导致其厚度的增加。最近的研究还表明，实施经静脉膈肌起搏的膈神经可能有助于VIDD患者的缓解。

5.7 营养和抗氧化剂营养不良在PMV患者中很常见，并与不良结局相关，包括伤口难以愈合、医院感染和死亡率增加。营养支持很重要，然而，关于营养支持的给药途径、营养类型和时机没有标准化的方案。尽管研究表明，使用N-乙酰半胱氨酸和特定的线粒体靶向多肽(即SS-31)可以防止长期不活动时肌肉萎缩，但还需要更多的研究来确定线粒体靶向治疗在特定细胞位置和跨多个生物屏障运输是否有效，以防止长时间肌肉不活动期间的肌肉无力。

6 未来的研究由于在PMV和膈肌功能障碍领域缺乏广泛的科学研究，未来的研究应该包括对这种情况的共同定义，以便适当地招募患者。这些患者还需要在病理生理学、分子途径(VIDD、evkine apelin)、药物治疗、膈肌起搏、免疫调节和康复计划方面进行大型、多中心、多国RCT，并需要与急性危重病患者区分开来。

7 结论全球需要PMV的患者数量正在增加，这对医疗保健系统造成了影响。许多研究提出了PMV的风险和预后因素，其潜在的致病机制包括异常的呼吸驱动和VIDD。PMV后，由于蛋白质加速降解，膈肌和四肢肌肉可能出现肌肉萎缩和收缩力量减弱。线粒体功能障碍和氧化应激增加在模拟脓毒症和多系统器官衰竭的动物研究中已被证实。由于PMV与多种合并症相关，医生应该治疗基础疾病，早期动员，避免并发症的风险。此外，应及早采取适当的预防和治疗策略，以减轻PMV对膈肌和四肢肌肉的影响。需要对PMV的机制、预后和治疗(药理药物和康复方案)进行研究，以改善管理。

来源：J. Clin. Med. 2022, 11,2451. https://doi.org/10.3390/jcm11092451

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