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脓毒症是宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是世界范围内亟待解决的重大医疗问题。全球每年约有3000万例脓毒症病例，其中约1/5病例死亡；中国脓毒症流行病学研究显示，脓毒症是重症医学科常见的死亡原因，90 d病死率为35.5%，其中脓毒性休克病死率高达51.9%。脓毒症常合并严重急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，且部分脓毒症患者对常规的治疗（包括早期有效的抗感染、液体复苏、应用血管活性药物等）无效，表现为难治性休克，并迅速进展为多器官功能障碍。体外膜肺氧合(extracorporeal membraneoxygenation, ECMO)是以体外循环系统为基本设备，采用体外循环技术进行操作和管理的一种辅助治疗手段，临床上主要用于呼吸衰竭和心脏功能衰竭的支持；ECMO能使心肺得到充分休息，为心肺功能恢复赢得时间。在新型冠状病毒肺炎全球流行的大背景下，ECMO的使用显著增加。对于成人脓毒症及脓毒性休克患者，ECMO的应用价值如何是临床工作中值得关注的问题。
内容精选
ECMO在脓毒症患者中的应用
1. 静脉‑动脉(veno‑arterial, VA)ECMO：VA‑ECMO被指南推荐用于以心功能障碍为主要表现的新生儿及儿童严重脓毒性休克患者，但在成人脓毒性休克患者中的作用仍不明确。虽然成人脓毒性休克通常表现为血管麻痹、毛细血管渗漏或伴心排血量增高的分布性休克，但部分脓毒症患者由于脓毒症相关的心肌抑制或心肌灌注减少，合并脓毒症心肌病、心源性休克，这种心功能障碍往往是可逆的，理论上VA‑ECMO适合用于此类患者。
早期的一些研究发现VA‑ECMO并不能改善脓毒性休克患者的结局。一项利用脓毒性休克猪模型的研究结果表明，VA‑ECMO的应用不仅未改善病死率，却加重了血流动力学的恶化。对比VA‑ECMO支持的脓毒症合并难治性休克患者与非脓毒症心源性休克患者，脓毒性休克组VA‑ECMO撤机率（15.5%比45.5%）和住院生存率（7.0%比28.9%）明显低下。最近，2篇系统综述报道使用VA‑ECMO支持治疗难治性脓毒性休克患者的住院病死率分别为63.6%和64.5%；而先前文献报道难治性脓毒性休克患者28 d病死率为60%。相比之下，VA‑ECMO治疗并未使脓毒性休克患者获益。
然而最近的研究表明，对于脓毒症合并脓毒症心肌病，存在严重心功能障碍、心源性休克患者，使用VA‑ECMO可降低病死率。一个大容量、经验丰富的ECMO中心（90例/年）回顾性分析37例使用ECMO治疗的脓毒性休克患者，在脓毒症发生早期（平均5 h 29 min）即启动ECMO，其中伴左室收缩功能衰竭者住院生存率高达90.0%（27 例，均使用VA‑ECMO模式），不伴左室收缩功能衰竭者住院生存率为64.7%［10 例，起初均使用静脉‑静脉（veno‑venous, VV）ECMO模式，6 例因病情转为VA‑ECMO］，并且随访46.1 个月，总体生存率为59.5%。此外，一项国际多中心回顾性队列研究指出，对于已接受积极的液体复苏和高剂量的儿茶酚胺药物治疗，仍有严重的心肌功能障碍和高乳酸血症患者［左心室射血分数≤35%或心脏指数≤3 L·min-1·m-2，乳酸≥4 mmol/L］，接受VA‑ECMO治疗组与未接受ECMO对照组相比，90 d生存率显著改善（60%比25%），在倾向性评分加权后，ECMO仍显著改善生存率（51%比14%）；且比较两组间基线值，VA‑ECMO组患者有更差的心功能、更严重的血流动力学障碍及更高的序贯器官衰竭评分；另外，该研究中VA‑ECMO启动［平均（1.1±0.9）d］之后，血管升压药剂量、血乳酸水平迅速下降，重要器官的灌注恢复，心功能较快改善，在存活者中平均6 d撤离VA‑ECMO。最近，一项系统综述和荟萃分析显示：使用VA‑ECMO治疗的脓毒性休克患者，左心室射血分数<20%组的生存率显著高于左心室射血分数>35%组（62.0%比32.1%），并且来自欧洲和北美研究报告的生存率（61.0%和45.5%）显著高于来自亚洲的研究（19.5%）。
从这些研究中可以获得一些启示：
(1) VA‑ECMO适用于脓毒性休克伴左室收缩功能严重受损的患者；在心输出量相对正常和全身血管阻力降低的分布性休克患者中，VA‑ECMO 效果欠佳。
(2) VA‑ECMO启动时机的重要性。难治性脓毒性休克合并心源性休克早期即启动VA‑ECMO，可改善氧供，减轻组织缺氧引起的负面影响，改善患者血流动力学、重要器官灌注，减少血管活性药物使用，改善临床结局。
(3) 经验丰富的ECMO中心有助于降低病死率。然而，目前的研究多为回顾性、观察性研究，且多聚焦于脓毒症引起的左心收缩功能障碍，而对于脓毒症相关的右心、全心功能障碍尚无研究评价VA‑ECMO的应用价值。将来需要精心设计的前瞻性研究来评估VA‑ECMO在脓毒症诱导的心源性休克患者中的价值。
2. VV‑ECMO：在脓毒症引起的多器官功能衰竭中，ARDS最为常见，包括原发病造成的损伤以及治疗（大剂量液体复苏）引起的继发性损伤。尽管给予了最大限度的原发病及支持治疗，包括最佳的呼吸机支持、俯卧位和液体管理等，部分ARDS患者仍将继续恶化，发展为难治性低氧血症和（或）高碳酸血症。VV‑ECMO可为严重急性难治性、可逆性呼吸衰竭患者提供肺支持，并能实现肺保护性通气。最近的1 篇基于两项大型随机对照研究的系统回顾和荟萃分析指出，对于难治性严重ARDS患者，与常规治疗相比，早期 使用VV‑ECMO可降低90 d病死率，但这些试验有严格的纳入标准，主要针对常规通气策略和其他方法如俯卧位等无效的严重ARDS患者。由于缺乏直接的证据支持，2021年脓毒症指南推荐对于脓毒症引起的严重ARDS，常规机械通气治疗失败时，在经验丰富的ECMO中心可使用VV‑ECMO（弱推荐，低证据级别）。
但是，当脓毒症合并ARDS患者存在严重休克、组织灌注不足时，单独使用VV‑ECMO则难以奏效，一方面使用VV‑ECMO可加重血流动力学恶化；另一方面，液体复苏常加重肺部渗出，此时，可尝试选用VAV‑ECMO，但杂合模式带来的挑战也非常多，应谨慎选择。
脓毒症患者实施ECMO需注意的问题
1. ECMO流量：保证合适的流量在ECMO实施过程中至关重要，对于VV‑ECMO支持的患者，ECMO流量/心输出量比值是决定动脉氧合的主要因素，对于VA‑ECMO支持的患者，ECMO流量是决定组织灌注的重要因素；ECMO流量取决于机器泵转速及机体容量。若使用过高的泵转速会增加溶血的风险。脓毒症患者常存在血管麻痹、静脉瘀滞及毛细血管渗漏，均会导致有效循环血容量不足，此时，确保理想的ECMO流量则相当困难。首先，可尝试补液提高流量，但当存在严重毛细血管渗漏时，大量补液会导致肺水增加，氧合恶化。此时，对于外周插管的VA‑ECMO患者，部分残余心功能泵出血液经自身肺氧合不足时机体会发生差异性缺氧，杂合模式，例如“VAV‑ECMO”可能奏效。研究表明，VAV‑ECMO对于脓毒性休克同时存在严重呼吸和心力衰竭是可行的；但此时，应如何合理分配ECMO流量才能既保证循环又保证呼吸功能支持，很大程度上增加临床实施的难度。其次，当大剂量补液仍不能满足流量需求时，可考虑增加引血通路，例如选择“VAV‑ECMO”模式保证流量。
2. 抗凝：凝血活化是脓毒症发病中的重要环节，导致机体广泛微血栓形成，甚至引发多器官功能障碍；而凝血因子的消耗和继发性纤溶亢进可导致凝血功能障碍，常合并血小板减少，且研究表明，凝血功能障碍、血小板下降程度与患者病情严重程度及死亡率相关。ECMO的管道、膜肺引起凝血激活，血小板的数量和功能的改变，此外ECMO运行过程中需要抗凝。脓毒症时异常的凝血功能增加了ECMO过程中实施抗凝的复杂性。此时，如何权衡血栓和出血风险，是ECMO抗凝管理过程中需慎重思考和探索的问题。临床医生应密切监测患者的凝血状态及血小板计数和功能。
3.抗菌药物药代动力学/药效动力学(pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD)：及时、合理的抗菌药物应用是脓毒症治疗过程中的一个重要环节，脓毒症指南推荐对于可能发生脓毒性休克或脓毒症的成人，立即使用抗菌素，最好是在识别后1 h内，延迟使用抗生素与病死率相关。脓毒症本身，由于毛细血管渗漏、低蛋白血症、多器官功能衰竭等影响抗菌药物的PK/PD；ECMO治疗由于增加药物分布容积、回路对药物吸附等因素也影响抗菌药物的PK/PD；此外，当同时应用其他体外支持技术时，例如肾脏替代治疗对抗菌药物PK/PD亦有影响。但截至目前，关于ECMO治疗期间抗菌药物的PK/PD的数据有限，这可能与此类患者的复杂性及个体差异大有关。有学者认为ECMO本身对大多数抗菌药物PK影响较小，PK改变可能由疾病的病理生理状态所致；但亦有研究表明ECMO治疗与血清中某些抗菌药物的浓度显著降低相关。因此，为优化ECMO支持脓毒症患者的抗菌药物方案，需考虑患者的特性（年龄、肝肾功能不全、液体平衡等）、细菌耐药性（最低抑菌浓度）、抗菌药物理化性质以及是否联合其他体外支持技术（肾脏替代治疗等）来选择合适的药物和剂量以及给药方式。不合适的抗菌药物治疗方案可导致耐药菌的产生以及不良的临床结局。由于多重耐药菌感染率的增加以及新型抗菌药物的缺乏，如何根据现有抗菌药物的PK/PD特性优化抗感染方案，将治疗效果最大化，同时避免不良反应的增加，尤其对于ECMO支持的脓毒症、脓毒性休克这类复杂人群，是临床上值得研究的问题。目前建议在治疗期间应密切监测血药浓度，遵循个体化原则。
结论
综上，对于脓毒症和脓毒性休克患者，早期有效抗感染、感染源控制、液体复苏、应用血管活性药物等综合治疗是成功的基石。当存在难治性呼吸、循环衰竭时，在有经验的ECMO中心，ECMO是可供选择的支持方案；但是，目前缺乏前瞻性的研究证据。在临床实践中，应严格把握其适应证和时机，加强 ECMO运行期间的管理，争取好的转归。ECMO用于脓毒症和脓毒性休克治疗是一个复杂且具有挑战性的问题，值得未来更深入探索。
参考文献：
余愿,张红玲,尚游. 体外膜肺氧合是否可用于成人脓毒症和脓毒性休克的治疗[J]. 中华医学杂志,2022,102(25):1899-1903. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20220209-00264.
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