凝血实验室指标(全解)

基于细胞的凝血模型

凝血是一个极其复杂的过程，涉及数十种因素和多种细胞类型——所有这些都发生在血液流动的动态环境中。这个过程的完美模型不存在。传统上，我们对凝血的理解是基于仅涉及凝血因子的严重还原论方法（下图）。

这种双通路凝血模型与传统凝血测试（INR 和 PTT）密不可分。然而，现实远比这复杂。对于初学者，凝血因子参与动态自动放大循环（见下面的绿色箭头）。因此，凝血不是一个线性过程，而是涉及循环放大的过程。

下一层的复杂性涉及了解凝血因子如何与细胞元素相互作用。传统的凝血检测首先通过离心分离出血液中的细胞成分并将细胞丢弃。然而，凝血因子以关键方式与细胞相互作用。因此，最准确的凝血模型将考虑这些相互作用（即基于细胞的凝血模型）。 该模型仍然需要了解凝血因子，但通过映射将这种理解提升到一个凝血因子在细胞上的激活的新的水平。例如，细胞活化可能会改变其磷脂的表达，从而促进凝血因子的结合。当前基于细胞的凝血模型将凝血大致分为三个阶段：

#1 启动阶段

• 凝血由细胞上组织因子(TF) 的表达引发。该阶段涉及的细胞通常是通常不暴露于血流的结缔组织细胞（例如，成纤维细胞、血管平滑肌细胞）。在出血期间，血液与这些细胞接触，开始凝血。
• 组织因子促进因子 VIIa、Xa、Va 和 IIa 的激活。这通过组织 因子（外在）途径产生凝血酶。
• 任何从细胞膜解离的活化因子 Xa 将被组织因子途径抑制剂 (TFPI) 或抗凝血酶迅速灭活。因此，凝血酶的产生定位于携带组织因子的细胞的表面。

#2 放大阶段

一些凝血酶（因子 IIa）与附近的血小板结合，导致血小板活化。血小板激活有许多后果：

• 活化刺激血小板颗粒的释放，其中含有大量促凝物质。
• 血小板活化触发血小板膜磷脂的变化，在血小板上产生促凝膜表面。

血小板表面的凝血酶开始产生一些活化的凝血因子：

• 凝血酶将 XI 切割为 XIa
• 凝血酶将 V 切割成 Va
• 凝血酶裂解 vWF-VIII 复合物，产生活化的 VIIIa 和游离的 vWF。游离的 vWF（von Willebrand 因子）介导血小板粘附和聚集。

#3 传播阶段

• 由于血小板颗粒释放和 vWF 活性，额外的血小板被募集。
• XIa 激活内在途径，导致凝血酶的进一步激活。这导致涉及因子 XI、IX、X、V 和 II（内在凝血途径）的周期性自动放大回路。这会导致产生大量凝血酶（称为“凝血瀑布”）。
• 大量凝血酶 (IIa) 导致纤维蛋白生成和凝块形成。

酶促凝固的传统测试

凝血级联如上所示，以及检测级联特定部分的常见测试。请注意，这些级联可用于诊断目的，尤其是用于识别单因素缺乏症（例如血友病）的患者。然而，这些实验室与复杂凝血病（例如，肝硬化、DIC）患者的临床出血没有很好的相关性。

PTT 正常时 INR 延长

生理学

• 孤立的 INR 延长通常表明因子 VII 缺乏，因为这是 INR 而不是 PTT 的因子（上图）。然而，共同通路蛋白（因子 X、V、II 或纤维蛋白原）的轻度缺乏也会导致 INR 异常。
• INR 延长与华法林患者的临床凝血相关。然而，INR 延长与肝病或 DIC 患者（通常有许多凝血异常，包括缺乏内源性抗凝剂，如蛋白 C 和 S）的出血并没有很好的相关性。
• INR 代表了一种标准化不同实验室的 PT（凝血酶原时间）值的方法。INR和PT延长的临床意义相同。INR 优于 PT，因为它更可重复且更容易解释。

INR升高与PTT正常的鉴别诊断

如果 INR 在 IV 维生素 K 后一天纠正：

• 维生素 K 缺乏症（在 ICU 中并不少见，尤其是在慢性危重患者中）。 
• 使用了华法林。

如果 INR 在 IV 维生素 K 后一天没有纠正：

• 肝病（肝硬化或急性肝功能衰竭）。
• Xa 因子抑制剂（例如，利伐沙班、阿哌沙班）。
• DIC。
• 严重的狼疮性抗凝血症。
• 因子 VII 抑制剂（极为罕见）。
• 轻度、非特异性升高（ICU 患者的升高通常在 ~1.2-1.6 范围内，没有临床意义）。

静脉注射维生素 K 挑战

• 10 mg IV 维生素 K 可用作治疗和诊断方法，以帮助了解 INR 延长的原因。
• 如果维生素 K 给药导致 INR 降低，则表明并治疗维生素 K 缺乏或华法林效应。
• 如果维生素 K 给药未使 INR 正常化（或 INR 未完全正常化），则排除存在孤立的维生素 K 缺乏症。
• 维生素 K 必须静脉注射（而不是口服）以排除吸收不良的可能性。

PTT 延长且 INR 正常

生理学

• 孤立的 PTT 异常通常反映因子 XII、XI、IX 或 VIII 的缺乏（因为这些是内在激活途径所独有的；见上图）。
• 因子 XII 或 XI 的缺乏可能会升高 PTT 而不会引起明显的临床凝血病。这些因素涉及 PTT 的实验室测量，但对体内凝血不太重要。
• 因子 VIII 水平升高可能会缩短 PTT。这最常见于炎症状态，也见于妊娠、尿毒症和服用环孢素的患者。   VIII 水平升高可能导致肝素或阿加曲班假性耐药。

混合检验

• 生成正常范围的凝血实验室只需要约 50% 的大多数凝血因子。因此，如果 PTT 升高仅仅是由于某个因子缺乏，那么将患者的血浆与正常血浆以 1:1 的比例混合应该会产生具有正常PTT 值的混合物。
• 如果 PTT 升高是由因子抑制剂（例如，中和抗体或狼疮抗凝因子）引起的，则以 1:1 的比例与正常血浆混合不会产生具有正常 PTT 值的混合物。
• 混合检验究可用于解析 PTT 升高的原因如下。

孤立性PTT升高的鉴别诊断

PTT 通过混合纠正：因子 XII、XI、IX 或 VIII 的缺乏。

•   血友病 A（VIII 因子缺乏症）
• Ⅷ因子缺乏的严重血管性血友病
• 血友病 B（因子 IX 缺乏症）
• 因子 XI 缺乏（症状轻微）

PTT 无法通过混合纠正：

• 普通肝素（包括肝素污染）。请注意，低分子量肝素通常不会影响 PTT，因此标准凝血试验可能无法检测到它。
• 狼疮性抗凝血症（如果添加外源性磷脂会纠正）。
• 获得性因子 VIII、IX 或 XI 的抑制剂。
• （PTT 升高也可能是假性升高引起的；在一个系列中，14% 的 PTT 升高只是假性升高）
  
  

INR 和 PTT延长

生理学

• INR 和 PTT 的延长表明两种途径中共有的因子（因子 X、V、II 和纤维蛋白原）缺乏。
• 凝血系统的整体异常往往会影响 INR 和 PTT（例如 DIC）。

INR和PTT升高的鉴别诊断

比较普遍：

• 严重的华法林效应或维生素K缺乏症。
• 严重的肝功能障碍。
• 用药影响。
   直接凝血酶抑制剂（如阿加曲班、达比加群）。
   高水平的非分化肝素。
• DIC。
• 极低的纤维蛋白原（低于~80 mg/dL）。注意，正常的PT和INR并不能排除低纤维蛋白原血症。

不常见：

• 狼疮抗凝症，严重。
• 涉及因子 V、X 或 II 的罕见缺乏症或抑制剂。
• 升高的纤维蛋白原降解产物（溶栓后）。
• 凝血因子稀释导致大出血。
• 与系统性淀粉样变性相关的因子 X 缺乏。

病因不明的 INR 和 PTT 升高的处理方法

• 查看药物清单（寻找任何凝血酶抑制剂或肝素）。
• 检查纤维蛋白原和 D-二聚体水平（以评估低纤维蛋白原血症或DIC）。
• 检查肝功能检查。
• 如果可能存在维生素 K 缺乏症或华法林，则可以考虑使用 IV 维生素 K 进行诊断/治疗挑战。

凝血酶时间和纤维蛋白原水平

生理 

• 这两项测试都涉及将活化的凝血酶添加到患者的血浆中。该测定评估凝血酶催化纤维蛋白原聚合的能力。
• 凝血酶时间涉及使用未稀释的血浆。

         这使得凝血酶时间对抑制剂（例如肝素）更加敏感。

         缺乏或功能失调的纤维蛋白原也会延长凝血酶时间。

• 纤维蛋白原的克劳斯测定法涉及使用 稀释的血浆。


这稀释了抑制剂（例如，肝素），使克劳斯测定法更多地关注纤维蛋白原功能。
虽然克劳斯测定通常被称为“纤维蛋白原水平”，但它实际上是纤维蛋白原功能的测定。

低纤维蛋白原的鉴别诊断（使用克劳斯纤维蛋白原测定）

• DIC。
• 肝病。
• 大量输血后稀释。
• 纤溶亢进：
• 给予溶栓剂后。
• 恶性肿瘤或肝硬化（即加速血管内凝血和纤维蛋白溶解）。
• 遗传性纤维蛋白原异常（例如，低纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症）。

凝血酶时间延长的鉴别诊断

• (1) 任何导致低纤维蛋白原的原因（参见上面的列表👆）。
• (2) 抑制剂物质（这些不会对克劳斯纤维蛋白原测定产生很大影响，尽管高水平的普通肝素可能会导致克劳斯纤维蛋白原水平有所降低。）
• 直接凝血酶抑制剂（如阿加曲班、达比加群）。
• 高水平的普通肝素。
• 抑制凝血酶的药物：
• 升高的纤维蛋白原降解产物（溶栓后）。

凝血酶时间与克劳斯纤维蛋白原测定的临床应用

• 凝血酶时间和纤维蛋白原提供了相对相似的信息。
• 凝血酶时间不太广泛可用，并且检查时间较慢。因此，纤维蛋白原在临床上得到更广泛的应用。纤维蛋白原也是一项更具可操作性的实验室研究，具有明确的输血目标。

TEG的优缺点

TEG（血栓弹力图）的优势

• TEG 提供了更综合的凝血评估，可以评估凝血因子、内源性抗凝因子和细胞成分的相互作用。

          TEG 可以评估血小板功能，而传统的凝血实验室仅监测血小板计数。

          TEG 可以解释凝血平衡，同时考虑凝血因子和内源性抗凝血蛋白（如抗凝血酶 III）。

• TEG 允许评估溶栓作用，这是使用常规凝血试验无法测量的。
• TEG 可以快速测试肝素对凝血的影响。使用大多数医院提供的常规研究是不可能的。
• TEG 允许临床医生避免将注意力集中在 INR 上，随后使用血浆来努力使 INR 正常化。避免使用 INR 驱动的血液制品输注可能是使用 TEG 的最大优势。与使用血小板计数相比，使用 TEG 作为血小板输注的触发因素同样可以减少血小板输注。
• 与传统凝血实验室相比，TEG 可以实现更快的检验时间。许多医院都有在线门户，允许临床医生实时查看 TEG 追踪。

TEG的弱点

• 标准 TEG 通常不能测量大多数抗血小板药物的作用（例如，阿司匹林、氯吡格雷等）。这些药物的检测需要特定的血小板图谱研究。

        TEG 发生的低剪切条件导致凝血酶生成过多，以至于大多数血小板激活途径都是不必要的。因此，TEG对糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂以外的抗血小 板药物不敏感。

• TEG 对检测 DOAC 不敏感（例如，riveroxiban、apixiban、dabigatran）。
• TEG 对许多其他凝血异常不敏感：
• 冯维勒布兰德病。
• 缺乏抗凝血酶-III、蛋白 C、蛋白 S 或因子 V Leiden。
• 低温的影响（测定在 37 ℃下进行）。
• 低钙血症会被忽略（因为样品中添加了外源性钙）。
• TEG无法确定罕见凝血异常的诊断（例如，区分因子 VII 缺乏与因子 VIII 缺乏）。

TEG 最有用的情况

• TEG 对同时发生多种凝血异常的复杂凝血病 最有帮助：

        肝硬化。

        DIC，包括创伤引起的凝血障碍。

        复杂的术中凝血病（例如，心胸手术、肝移植手术）。

        体外膜肺氧合（ECMO）。

• TEG对于调查一个简单的凝血问题 不太有用：

        使用香豆素的简单患者的凝血状态（INR 效果很好）。

        使用肝素的无并发症患者的凝血状态（PTT 或抗 Xa 水平良好）。

TEG结果解读

TEG 产生大量参数。这些参数往往被过度解释，以不基于证据的方式。最值得注意的是，α角经常被吹捧为纤维蛋白原功能的反映。这似乎是一个神话：α角实际上是纤维蛋白原和血小板功能的反映。为了真正确定纤维蛋白原功能，需要更专业的 TEG 测定（包括阿昔单抗的功能性纤维蛋白原测定，以消除血小板功能并单独阐明纤维蛋白原活性）。

如果我们可以忽略冗余和非基于证据的参数，则对 TEG 的解释会更容易。实际上只有一些关键信息：

反应时间（R-时间）

• 这测量了在添加高岭土（一种触发内在途径的接触激活剂）之后直到凝血开始的时间延迟。
• R-time 是通过内在途径（最类似于 PTT）的酶促凝固的测量值。
• 出血患者的 R 时间延长表明低凝状态。这可能会触发新鲜冷冻血浆或凝血酶原产品浓缩物 (PCC) 的给药。
• 正常的 R 时间显示完整的酶促凝固。此类患者不太可能从新鲜冷冻血浆 (FFP) 的给药中受益。对于 INR 和/或 PTT 升高的肝硬化或 DIC 患者，发现 R 时间正常可能是一个非常有用的发现——否则他们可能倾向于输注新鲜冷冻血浆。
• 减少的 R 时间可能表明高凝状态，增加血栓栓塞并发症的风险。

肝素效应

• 如果 R 时间延长（显示酶促低凝），实验室将反射性地用肝素酶进行 TEG（消除肝素的作用）。
• 如果第二个 TEG（“肝素酶 TEG”）的 R 时间比初始 TEG（“天然 TEG”）低 >25%，则表明存在肝素效应。
• 肝素效应可能由外源性或内源性肝素引起：

      外源性肝素在治疗上给予患者（包括普通肝素或低分子量肝素）。

      由于内皮糖萼（含有肝素）的降解，患者会产生内源性肝素。内源性肝素的存在（“自身肝素化”）非常令人担忧，因为它通常反映了严重的   炎症或内皮损伤。

最大振幅 (MA)

• 这是最大的凝块强度。它反映了 纤维蛋白原和血小板的联合功能。
• 出血患者的低 MA 可能表明输注血小板和/或纤维蛋白原有益。血小板与纤维蛋白原的选择可能取决于临床情况：

传统的实验室测试（例如，全血细胞计数和/或纤维蛋白原水平）可能有助于确定哪个更缺乏。同样，更专业的 TEG 测定（例如，TEG 功能性纤维蛋白原）可能有助于解决这个问题。

当有疑问时，使用纤维蛋白原可能更可取，因为纤维蛋白原的消耗比血小板慢，并且可能比血小板输注造成的风险更小。重症患者（尤其是肝硬化患者）可能倾向于快速消耗血小板，导致血小板输注困难或不可持续。此外，即使存在血小板减少症，给予纤维蛋白原仍可改善 MA。一些研究发现，使用纤维蛋白原作为维持足够最大振幅的一线治疗与减少失血有关。

30 分钟内裂解 (LY30)

• LY30 反映了 30 分钟内凝块分解的程度。不幸的是，标准 TEG 检测对纤溶亢进相当不敏感。因此，正常的 LY30不排除纤溶亢进。大多数研究和临床医生将异常 LY30 定义为超过约 3%。

• Y30 升高表明纤溶亢进。在临床出血的情况下，这表明纤溶抑制剂（例如氨甲环酸）有益。

• 完全没有凝块溶解（即 LY30 = 0）可能表明存在纤维蛋白溶解受到抑制的情况（也称为“纤维蛋白溶解关闭”），这可能会增加血栓形成的风险。然而，这在重症患者中很常见，因此其确切意义尚不清楚。

功能性纤维蛋白原测量

• 纤维蛋白原水平的测定需要单独的 TEG 追踪，通过添加血小板抑制剂（例如，阿昔单抗）进行。
• 在存在血小板抑制的情况下，曲线的最大振幅 (MA) 仅反映了纤维蛋白原的作用。
• 在不久的将来，纳入功能性纤维蛋白原评估可能会成为所有 TEG 系统的标准组件。

使用TEG指导输血

TEG 已被验证可在各种极具挑战性的条件下（例如，肝移植手术、心胸手术、复杂创伤）指导手术室中的血液制品使用。在手术室之外，支持 TEG 的证据主要集中在肝硬化患者身上。

以上是关于使用 TEG 指导血液制品用于心胸外科出血管理的共识流程。(关于这个流程，有几点值得注意：

(1) 该流程认识到 α 角不是驱动纤维蛋白原输注的合适目标（如上所述）。理想情况下，纤维蛋白原的给药应基于降低 MA 和减少功能性纤维蛋白原 (FF) 的组合。

(2) TEG 参数不需要归一化。相反，只有明显异常的值可能要求采取行动（例如，MA <40）。

原文来源：emcrit