美国血浆置换学会血浆置换和免疫吸附临床实践指南（第8版）解读

【摘要】2019年6月美国血浆置换学会（American Society for Apheresis, ASFA）发布了第8版《治疗性单采术临床实践指南》。该指南基于目前已发表的文献，确定治疗性单采术治疗疾病的证据质量并得出推荐强度，讨论了治疗性单采术在84种疾病（157种适应证）中的临床应用。指南将治疗性单采术分为针对血液细胞的净化技术和针对血浆成分的净化技术两大类，血浆净化技术主要是指血浆置换和免疫吸附。本文重点解读血浆置换和免疫吸附在临床多学科的应用。

【关键词】 单采术；血浆置换；免疫吸附；临床实践；血液细胞净化技术；血浆净化技术

  

2019年6月美国血浆置换学会（American Society for Apheresis, ASFA）发布了第8版《治疗性单采术临床实践指南》。该指南自1986年发布第1版以来，每隔3年更新1次。第8版指南延续了第4版至第7版的风格，基于目前已发表的文献，确定治疗性单采术治疗疾病的证据质量，并得出推荐强度；讨论了治疗性单采术在84种疾病（157种适应证）中的临床应用；将治疗性单采术分为两大类：针对血液细胞的净化技术和针对血浆成分的净化技术。血浆净化技术主要是指血浆置换和免疫吸附，本文重点解读血浆置换和免疫吸附在临床多学科的应用。

一、治疗性单采术分类

治疗性单采术主要分为两大类：血液细胞净化技术和血浆净化技术（表1）［1］。

1. 血液细胞净化技术：

指通过分离（置换）、吸附或者光照等原理对血液中特定细胞成分进行清除或处理的技术。通过分离原理清除细胞成分的技术主要包括红细胞单采术（erythrocytapheresis）、血小板单采术（thrombocytapheresis）及白细胞单采术（leukocytapheresis）；通过分离原理清除特定细胞成分，并同时外源性补充相同的细胞成分称为置换术，如红细胞置换术（RBC exchange）；通过吸附原理清除的细胞成分主要是特定的白细胞，如活化的单核细胞和粒细胞，这种技术称为吸附性细胞单采术（adsorptive cytapheresis）；体外光分离置换术（extracorporealphotopheresis，ECP）是指将通过离心法分离出抗凝血的白细胞层，经体外光活性化合物（如补骨脂素）处理和紫外线A照射后回输体内的技术。

2. 血浆净化技术：

指通过分离（置换）、吸附等原理对血浆中特定血浆蛋白成分进行清除的技术。治疗性血浆置换术（therapeutic plasma exchange, TPE）是指通过分离原理清除血浆，同时补充外源性血浆的一种技术；双重滤过血浆置换术（double filtration plasmapheresis, DFPP）是指通过分离原理清除致病性大分子血浆蛋白成分（自身抗体、免疫复合物、脂蛋白、纤维蛋白原，α2-巨球蛋白），同时保留白蛋白、水和电解质等血浆成分的一种技术；免疫吸附（immunoadsorption,IA）是通过吸附原理清除免疫球蛋白的一种技术；脂蛋白单采术（lipoprotein apheresis）特指清除血浆中脂蛋白的技术，主要针对载脂蛋白apo-B清除LDL［可通过4种技术清除LDL：双重滤过血浆置换术（DFPP） （使用分离原理），体外低pH肝素抗凝LDL沉淀术（HELP）（体外抗凝血在低pH条件下、LDL通过沉淀原理得以分离），免疫吸附术（羊多克隆抗apo-B载脂蛋白抗体血浆吸附LDL）和电荷吸附术（硫酸葡聚糖血浆吸附或全血吸附LDL，聚丙烯酸酯涂层的聚丙烯酰胺珠全血吸附LDL）。4种方法清除LDL的效率相当，但仅有HELP和硫酸葡聚糖血浆吸附术得到美国FDA的认可和批准］；β2微球蛋白吸附是通过吸附原理清除β2微球蛋白的一种技术。

简而言之，细胞单采术属于血液细胞净化技术，主要针对血液中特定细胞成分的清除；而血浆置换和免疫吸附属于血浆净化技术，主要针对血浆中特定致病蛋白的清除。

二、治疗性单采术治疗的疾病及适应证

2019年第8版较2016年第7版指南新增疾病有12种：①阿尔茨海默氏病；②抗合成酶综合征；③自身免疫性肌纤维炎；④复合组织移植；⑤暴发性脑膜炎球菌血症；⑥机械性红细胞溶血；⑦血红蛋白血症；⑧坏死性肌病；⑨胰腺移植；⑩血小板输注同种异体症；子痫前期；反复流产。根据指南定义，治疗性单采术可治疗的疾病归为4类（表2）。其中，Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类疾病适应证的数量分别为29、43、79和6。同时指南对治疗性单采术治疗某种疾病特定适应证的证据进行分级（A级-高质量证据；B级-中等质量证据；C级-低质量或极低质量证据），并给予相应的推荐强度（1-强推荐；2-弱推荐）。具体描述及临床意义（表3）。

血液细胞净化技术在临床上可作为以下疾病的一线或二线治疗方案。体外光分离置换术可作为原发性皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma, CTCL）/蕈样肉芽肿/Sezary综合征红斑期的一线治疗（Ⅰ 类，1B）；慢性移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）和心脏移植术后细胞排斥反应/复发性排斥反应的二线治疗（Ⅱ 类, 1B）。红细胞单采术可作为遗传性血色素沉着症和真性红细胞增多症的一线治疗（Ⅰ 类,1B）。红细胞置换术可作为镰状细胞病非急性期预防中风发作的一线治疗（Ⅰ 类, 1A）。

本文仅解读血浆净化技术的临床应用，不解读血液细胞净化技术。不解读Ⅲ类和Ⅳ疾病（血浆净化对疾病的疗效不确切甚至对患者有害）；仅解读Ⅰ类和Ⅱ类疾病，即仅解读血浆净化可作为该疾病的一线或二线治疗方案。不解读证据等级和推荐强度为1C、2A、2B、2C级别的疾病；仅解读证据等级和推荐强度为1A和1B的疾病。换言之，即仅解读血浆净化在大多数情况下可以无保留地作为该疾病大多数患者的一线或二线治疗方案。根据此标准，血浆净化可作为一线或二线治疗并且证据等级和推荐强度为1A和1B的疾病有21种。下文将简要介绍血浆净化治疗该21种疾病的技术要点。

三、血浆净化技术可作为以下疾病或领域的一线或者二线治疗方案

1.神经系统疾病

(1)血浆置换（Ⅰ类，1A）或免疫吸附（Ⅰ类，1B）作为急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病（acute inflammatorydemyelinating polyneuropathy, AIDP）/吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome, GBS）的初始一线治疗：

治疗剂量：血浆置换量为1~1.5总血浆容量（total plasma volume, TPV）/次，免疫吸附量为3 TPV/次。治疗频率：1次/d或1次/2 d，治疗总剂量为5~6次/10~14 d。血浆净化初始治疗缓解后2~3周的复发率为5%~10%，复发后再次给予血浆净化通常有效。

(2)血浆置换（Ⅰ类，1B）或免疫吸附（Ⅰ类，1B）作为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的一线治疗：

治疗剂量：血浆置换/免疫吸附量为1~1.5 TPV/次。治疗频率：2~3次/周，直至病情改善，然后根据病情需要逐渐减量至1次/周或1次/月。血浆置换/免疫吸附短期疗效显著，停用后病情可迅速恶化，有时需长期维持才能控制疾病复发。

(3) 血浆置换 （Ⅰ类，1B） 作为IgG/IgA/IgM型单克隆免疫球蛋白相关性脱髓鞘神经病/慢性获得性脱髓鞘多发性神经病的一线治疗：血浆处理量为1~1.5 TPV/次。总疗程5~6次/10~14d。

(4) 血浆置换（Ⅰ类，1B）或免疫吸附（Ⅰ类，1B）作为重症肌无力（myasthenia gravis, MG）急性发作期的短期一线治疗：

治疗剂量：血浆置换量为1~1.5 TPV/次，免疫吸附量为2~2.5 L/次（首选氨酸吸附柱）。治疗总剂量为3~6次/10~14 d。

(5)血浆置换（Ⅱ类，1A）或免疫吸附（Ⅱ类，1B）作为急性发作期/复发期多发性硬化（multiplesclerosis, MS）的二线治疗：治疗剂量：血浆置换量为1~1.5 TPV/次，免疫吸附量为2~2.5 L/次（首选色氨酸吸附柱）。治疗总剂量为5~7次/10~14 d。

(6)血浆置换（Ⅱ类，1B）作为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis opticaspectrum disorders, NMOSD）急性发作期/复发期的二线治疗：

治疗剂量：血浆置换量为1~1.5 TPV/次，免疫吸附量为2~2.5 L/次（首选色氨酸吸附柱）。治疗频率：1次/1 d或1次/2 d。急性发作期或复发期通常给予5次血浆置换（2~20次）。推荐发病5d内开始血浆置换。

(7)血浆置换（Ⅱ类，1B）作为链球菌感染相关性重症儿童自身免疫性神经精神病（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated withstreptococcal infections, PANDAS）/Sydenham舞蹈病的二线治疗：

治疗剂量：血浆置换量为1~1.5 TPV/次。治疗频率：1次/1 d或1次/2 d。总疗程3~6次/1~2周。

(8)血浆置换（Ⅱ类，1B）或免疫吸附（Ⅱ类，1B）作为电压门控钾通道抗体病的二线治疗：

治疗剂量：血浆置换量为1~1.5 TPV/次，免疫吸附量为2~2.5 L/次（首选色氨酸吸附柱）。总疗程5~10次/7~14 d。抗体滴度通常与症状的严重程度相关。因此，连续监测抗体滴度可用于评估疾病活动和治疗反应，但是临床病情的缓解是停止血浆置换更为重要的依据。

2.风湿性疾病/肾脏疾病/血液系统疾病

(1)血浆置换（Ⅰ类，1A）作为ANCA相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV）［包括显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）/肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPA）/局限性肾血管炎（renal limited vasculitis, RLV）］导致的快速进展性肾衰竭（肌酐≥500 μmol/L或透析）的一线治疗：

治疗剂量：血浆置换量为1~1.5 TPV/次。治疗频率：1次/1 d或1次/2 d。合并肺出血的患者建议使用血浆作为置换液以减少凝血功能紊乱的发生风险。通常在14d内做7次血浆置换。

(2)血浆置换作为抗肾小球基底膜病（Goodpasture综合征）非透析期的一线治疗（Ⅰ类，1B）：

治疗剂量：血浆置换量为1~1.5 TPV/次。治疗频率：1次/1 d或1次/2 d。合并肺出血的患者必须全部或部分使用血浆作为置换液。血浆置换的最短疗程应为10~20d，血浆置换和免疫抑制治疗2周后大多数患者的抗体会转阴。抗体的存在与否不应作为启动或终止治疗的指征，因为处于疾病活动期的少数患者的抗体可能为阴性，处于疾病非活动期的少数患者的抗体可能为阳性。肾损伤或肺损伤病情得到改善可作为停止血浆置换的指征。

(3)血浆置换（Ⅰ类，1A）作为血栓性微血管病/特发性血小板减少性紫癜（TTP）的一线治疗：

血浆处理量为1~1.5 TPV。血浆置换通常每天进行直至血小板计数>150×109/L，并且LDH接近正常，并持续2~3 d。减量方案为第1周3 次/周，第2周2 次/周，随后1 次/周。大量输注血浆可导致过敏反应和枸橼酸蓄积。由于血浆使用枸橼酸作为抗凝血剂，因此枸橼酸抗凝时尽量减少枸橼酸的用量，特别是对于患有中度至重度血小板减少症的患者。在连续进行血浆置换后，纤维蛋白原水平可能会降低，冷沉淀可作为血浆的替代品。洗涤剂处理过的血浆可用于严重过敏反应的患者。在对血浆蛋白有严重过敏反应或ABO血型相容血浆供应有限时，5％的白蛋白可替代血浆作为初始置换液（比例最高可达50％）。与100％的血浆相比，联合使用50％的白蛋白和50％的血浆作为置换液具有类似的治疗效果。然而，仅使用白蛋白而不使用血浆通常达不到血浆置换的疗效。

(4)血浆置换作为单克隆免疫球蛋白病导致的症状性高粘滞血症的一线治疗（Ⅰ类，1B）：治疗剂量：血浆置换量为1~1.5 TPV/次。治疗频率：1次/1 d或1次/2 d。血浆置换1~3次通常可明显缓解病情。根据病情、血粘度和IgM水平以确定是否停止血浆置换。华氏巨球蛋白血症继发的高粘滞血症导致的视网膜病变对于血浆置换的疗效十分确切。单次血浆置换可以明显改善视网膜病变，甚至完全逆转病情。维持IgM在正常范围通常可以预防高粘滞血症出现明显的临床表现。在化疗和（或）免疫抑制治疗起效前，基于临床症状或视网膜变化每1~4周进行1次血浆置换可以明显控制疾病活动。在利妥昔单抗治疗之前，需预防性的进行血浆置换，使IgM降低至＜4 g/dL。

3.移植相关领域(1)血浆置换（Ⅱ类，1B）作为ABO血型主要不相容的造血干细胞移植的二线治疗：

血浆处理量为1~1.5 TPV，治疗频率为1 次/d。ABO血型主要不相容的造血干细胞移植前需进行血浆置换，置换液为供者和受者ABO血型均兼容的血浆或者白蛋白。停止血浆置换的指征为造血干细胞输注前将受者的IgM或IgG抗体滴度降低至16以下。移植后红细胞计数恢复延迟或发生纯红再障，需进行血浆置换。

(2)血浆置换（Ⅰ类，1B）或免疫吸附（Ⅰ类，1B）作为移植肾复发性局灶节段性肾小球硬化症的一线治疗：

治疗剂量：血浆置换量为1~1.5 TPV/次，免疫吸附量为2~3 TPV/次。治疗频率：1 次/d，连续3 d；随后6 次/2周。蛋白尿是评估疗效和监测病情的重要指标。血浆置换的减量以蛋白尿的下降程度为依据。临床缓解的快慢因人而异，蛋白尿的完全消失可能需要数周至数月。部分患者可能需要长期的血浆置换（每周至每月1次）以防止蛋白尿的复发。没有临床或实验室指标可预测血浆置换的疗效。一旦确诊应立即开始血浆置换，以防止病情进展和保护肾功能。

(3)血浆置换（Ⅰ类，1B）或免疫吸附（Ⅰ类，1B）作为ABO血型相容性肾移植活体供者的脱敏或抗体介导的移植肾排斥反应的一线治疗：

血浆处理量为1~1.5 TPV，治疗频率为每日或隔日1次。对于抗体介导的排斥反应，通常每日或隔日1次，共计5~6次；也可以基于肾功能的改善和供者特异性抗原滴度来逐渐降低治疗次数。血浆置换结束后采用低剂量IVIG（100 mg/kg）的疗效尚不明确。对于脱敏方案，血浆置换每天或隔天1次，直到交叉配对结果阴转。术后至少进行血浆置换3次，进一步治疗取决于是否存在抗体介导的排斥反应或相关风险和供者特异性抗原滴度。

（4)血浆置换（Ⅰ类，1B）或免疫吸附（Ⅰ类，1B）作为ABO血型不相容性肾移植活体供者的脱敏的一线治疗；血浆置换（Ⅱ类，1B）或免疫吸附（Ⅱ类，1B）作为ABO血型不相容性肾移植后抗体介导的移植肾排斥反应的二线治疗：

血浆处理量为1~1.5 TPV，治疗频率为每日或隔日1次。治疗目标应该是在移植之前将抗体滴度降低至临界阈值以下水平。治疗次数取决于基线IgG滴度和抗体产生/反弹的速率。

4.血脂净化领域

(1) 脂蛋白单采术推荐作为纯合子家族性高胆固醇血症（Ⅰ类，1A）的一线治疗，作为杂合子家族性高胆固醇血症的二线治疗（Ⅱ类，1A），血浆置换作为纯合子/杂合子家族性高胆固醇血症的二线治疗（Ⅱ类，1B）：

免疫吸附量无具体推荐剂量；血浆置换的剂量为1~1.5 TPV。治疗频率通常1 次/1~2周，并根据血清LDL水平调整，FDA建议透析间期LDL-C≤120mg/dl。治疗无限期持续。

(2)脂蛋白单采术作为脂蛋白（a）升高型高脂蛋白血症合并进展性动脉粥样硬化/心血管疾病的二线治疗（Ⅱ类，1B）：

治疗频率为1 次/1~2周。单次治疗应将Lp（a）水平降低＞60％。

(3)脂蛋白单采术（Ⅱ类，1B）作为外周血管病的二线治疗：

血浆处理量为3 000~5 000 ml，治疗频率为每周1~2 次。通常在8周内实施10次LDL清除术术。血管紧张素转换酶抑制剂禁用于免疫吸附的患者。

5.其他系统疾病

(1)高容量血浆置换作为急性肝衰竭的一线治疗（Ⅰ类，1A）：

常规血浆置换量为1~1.5 TPV，高容量血浆置换量为8~12 L，1 次/d，至少3次。由于血浆使用枸橼酸盐作为抗凝剂，同时肝功能衰竭可导致枸橼酸代谢障碍，因此高容量血浆置换需注意防止枸橼酸中毒导致的严重的代谢性酸中毒和低钙血症。高容量血浆置换时应充分考虑钙的补充，并监测代谢性酸中毒以及代谢性碱中毒。可同时给予血液透析以减轻这些副作用。由于中重度凝血功能紊乱，优选血浆作为置换液。常规血浆置换可每天进行直至接受肝移植或肝功能恢复。

(2)免疫吸附作为特发性扩张型心肌病（NYHA分级Ⅱ~Ⅳ）的二线治疗（Ⅱ类，1B）：

免疫吸附量为2.5~5 L。每天或隔天1次，共进行5次。目前有4种不同的免疫吸附柱［抗人多克隆免疫球蛋白（anti-human polyclonal immunoglobulin, AHPI），葡萄球菌蛋白A琼脂糖（staphylococcal protein A agarose, SPAA），β1-肾上腺素能受体抗体和色氨酸聚乙烯醇］。β1-肾上腺素能受体抗体吸附柱的清除能力和非特异性免疫吸附柱相似。由于对致病性IgG3抗体的亲和力较低，SPAA效果较差。改良型的SPAA的IgG3吸附能力有所增强。对于β1-肾上腺素能受体抗体滴度增高和（或）左心室射血功能恶化的患者，重复免疫吸附是有效的。

四、总结

血浆净化技术尤其是血浆置换技术的关键是置换液的选择。临床医生应该认识到凝血因子（尤其是纤维蛋白原）耗竭的风险，特别是对每日进行一次血浆置换的患者，及时补充新鲜冰冻血浆或冷沉淀非常重要。血浆净化技术的实施时机必须由有经验的专家根据疾病的严重程度综合考虑，决定是急诊实施（在数小时内）、紧急实施（24 h内）还是常规实施。在确定血浆净化技术的最佳时机和持续时间前，应仔细评估患者的临床诊断和病情。疾病的专科医生应该与血浆净化专科医生相互协商和紧密合作，共同确定血浆净化技术的实施与否。

来源：2019年美国血浆置换学会血浆置换和免疫吸附临床实践指南（第8版）解读［J/CD］.中华肾病研究电子杂志, 2021， 10(1)：8-13.