谵妄是重症患者脑功能障碍最常见的表现。在重症监护病房 (ICU) 中，谵妄持续时间是死亡率增加、住院时间延长、护理费用增加和获得性痴呆的独立预测因素。谵妄有许多神经递质/功能性和/或导致损伤的假设，而不是单一的机制。如果不使用经过验证的谵妄评估工具，谵妄可能会被误诊（诊断不足，但也可能被过度诊断和轻视），我们支持常规使用监测工具的建议。经过验证的 ICU 床边工具是 CAM-ICU 和 ICDSC，它们都可以检测亚综合征谵妄。这两种工具在神经损伤患者中都有一些固有的局限性，但一旦原发损伤的后遗症进入新的损伤，它们仍能提供有关谵妄的宝贵信息。众所周知，抗精神病药和其他精神活性药物不能可靠地改善危重谵妄患者的大脑功能。 ICU 团队应系统地筛查易感和诱发因素。这些包括心脏/呼吸衰竭或败血症的恶化、代谢紊乱（低血糖、血钠障碍、尿毒症和氨血症）、接受精神药物，以及因长期制动而导致的感觉剥夺、未矫正的视力和听力缺陷、睡眠剥夺以及与亲人隔绝，这在 COVID-19 大流行期间很常见。 ABCDEF (A2F) 集束化策略是促进实施 2018 年 ICU 成人患者疼痛、躁动/镇静、谵妄、制动和睡眠障碍 (PADIS) 指南的方法。在近 100 家机构的 25,000 多名患者中，A2F 集束化已经以剂量反应方式（即更高的集束化依从性）显示，可提高生存率、住院时间、昏迷和谵妄持续时间、医疗成本，并减少 ICU 重返，进而出院到疗养院。
谵妄是 ICU 中器官功能障碍的一种普遍被忽视的表现。它通常不受监控，也不会在查房中讨论。这通常是因为 ICU 团队认为对谵妄无能为力，因为我们已经在治疗患者的主要疾病，或者因为镇静患者出现认知功能障碍似乎是合乎逻辑的。除此之外，似乎有一种感觉，即患者“需要”镇静剂，而且病得很重，无论如何都不能下床。一方面，镇静剂使机械通气成为可能，但另一方面它们有助于谵妄的发展。此外，时间和空间定向障碍通常被认为是镇静几天几夜的患者的常态，这些患者可能住在没有窗户或直接看到外面的 ICU 病房。这些因素导致人们对这种形式的脑功能障碍漠不关心，从而导致患者的痛苦延长直到 ICU 出院后的时间。它与更大的死亡风险有关，并给家庭和照顾者带来额外的负担。
在这篇叙述性综述中，我们旨在描述可以减轻谵妄进程的诊断、预防和治疗措施的当前证据状态。作为 ICU 工作者，我们必须在危重患者的日常管理中考虑谵妄预防和治疗的重要性。随着患者敏锐度的提高和治疗复杂性的增加，我们必须找到避免过度镇静和长时间制动的方法，以帮助患者获得更完整的生存。
根据精神障碍的诊断和统计手册：DSM-5 谵妄被定义为在短时间内发展的注意力障碍（最重要的强制性特征），与其他认知障碍相关，这些障碍不能用另一种预先存在的、既定的或发展中的神经认知障碍更好地解释，并且不会发生在觉醒水平严重降低的情况下，同时来自病史、体格检查或实验室检查结果的证据表明该障碍是另一种医疗状况、物质中毒或戒断的直接生理后果。如果缺乏一项或多项谵妄标准，则可以诊断为亚综合征谵妄，其处理方法与谵妄非常相似，但考虑几种鉴别诊断也很重要，例如酒精戒断综合征通常在众所周知的“震颤性谵妄”之前以幻觉和妄想开始，精神疾病患者停用抗精神病药物，与使用阿片类药物相关的孤立幻觉，以及作为 ICU 患者中常见的睡眠剥夺，并在实验中与没有认知功能障碍的孤立幻觉相关。
从历史上看，60-80% 的机械通气患者和 20-50% 病情较轻的 ICU 患者出现谵妄。随着全球范围内验证诊断工具的使用增加，将这些工具翻译成 30 多种语言，并修改 ICU 的常规管理以减少过度镇静和制动的文化，许多 ICU 的谵妄率现在下降了约 25%。事实上，一项纳入 21 个中心的大型前瞻性研究报告称谵妄患病率为 48%，仅包括机械通气和休克患者，该人群使用相同方法在超过 15 年的时间里一直显示谵妄率约为 75%。在 ICU 中，谵妄可能表现为活动过度（激动和不安）、活动减退（情绪平淡、冷漠、嗜睡、反应性下降）或混合活动过度/活动减退状态，患者在这些状态之间波动。低活动性谵妄是最难发现的。除非使用经过验证的筛查工具，否则可能会因临床表现被误解为疲劳或抑郁而错过检测。低活动性谵妄预示着更危险的结果。
此外，谵妄被归类为快速可逆的镇静相关谵妄。快速可逆的镇静相关谵妄被定义为在自发觉醒试验 (SAT) 期间停止镇静后 2 小时内接受镇静时出现的谵妄。102 名患者中有 12% 发现了快速可逆性谵妄，而这些患者中有 75% 有持续性谵妄（他们的谵妄在镇静中断后持续超过 2 小时）。因此，通过在 SAT 前后全天对谵妄进行连续评估来评估患者的精神状态，将给出患者精神状态的最佳画面。如果SAT后谵妄持续存在，或由于某些原因不能进行SAT，则应筛查和管理所有谵妄的诱发因素（镇痛镇静除外）。
一项平行设计的包含两个亚组的针对成人内科和外科 ICU 呼吸衰竭和/或休克患者的多中心、前瞻性队列研究 (BRAIN-ICU)，以及另一项在 ICU 幸存的退伍军人治疗 (MIND-ICU) 的研究，对谵妄临床表型的持续时间与重复性神经心理测量评分(RBANS) 之间的关联进行了比较，RBANS 评分是一种评估成人在危重病后 3 个月和 12 个月时的整体认知功能的工具。谵妄的临床表型被定义为缺氧、脓毒症、镇静相关或代谢性（肝功能障碍的肾脏）谵妄。镇静相关性谵妄是最常见的谵妄类型，研究期间有 2634 天（63%）中出现了谵妄（图 1）。调整协变量后，与镇静剂相关的谵妄持续时间更长，预测 12 个月后 RBANS 整体认知评分更差（3 天与 0 天的评分差异：-4.03，95% CI-7.80 至-0.26）。较长时间的缺氧性谵妄（-3.76，95% CI-7.16 至-0.37）、较长时间的脓毒性谵妄（-3.67-7·13 至-0.22）和较长时间的未分类谵妄（-4.70 ,−7.16 到−2.25)，均可预测 12 个月时更差的认知功能。然而，代谢性谵妄的持续时间并不能预测 12 个月时更差的认知功能 (1.14, - 0.12–3.01)。
图 1 谵妄分类的患病率。每个绘图区域（在 y 轴上）显示根据研究日期（显示在 x 轴上）患有任何谵妄、单一谵妄分类或多种谵妄分类的医院参与研究的百分比。灰色阴影表示每个研究日谵妄的参与者的总体百分比。红线和阴影区域代表存在的谵妄表型数量，深红色代表存在更多谵妄分类。最亮的红色区域显示具有给定单一分类（H 缺氧 M 代谢、Sed 镇静、Sep 脓毒症）的参与者百分比
使用严格的心理测量评估，2018 年 ICU 成人患者的疼痛、躁动/镇静、谵妄、制动和睡眠障碍 (PADIS) 指南建议对成人 ICU 患者的谵妄进行常规监测，并使用 ICU 意识模糊评估方法(CAM-ICU) 或重症监护谵妄筛查清单 (ICDSC)。CAM-ICU 最初在范德比尔特大学医学中心（美国）的内科或心脏 ICU 中对 96 名成年患者进行了验证。重症监护研究护士进行了 471 项配对评估，并与使用精神疾病诊断和统计手册第四版标准的谵妄专家的评估进行了比较。与诊断谵妄的参考标准相比，两项研究中 CAM-ICU 的敏感性分别为 100% 和 93%，特异性分别为 98% 和 100%，并且具有较高的患者间信度（κ = 0.96；95% CI，0.92 –0.99)。CAM-ICU 可在 1 分钟内完成，包括无法用语言交流的患者，目前已在儿科、急诊科和神经重症监护患者中进行了修改和验证，并已被翻译成 30 多种语言。CAM-ICU 在测试性能时提供谵妄的结果。每班至少应进行一次，如果可能的话，每次发生意识变化时（例如，镇静停止前后）应立即评估。 2014 年发布的 CAM-ICU 的更新版本也使用严格和标准化的神经心理学评估并针对 DSM-5 的第五版进行了验证。ICDSC 最初在加拿大魁北克省蒙特利尔的 Hôpital Maisonneuve-Rosemont 的 93 名患者中得到验证。将精神病学评估与 ICU 医生评估进行比较。使用受试者工作特征曲线 (ROC) 分析评估 ICDSC 的灵敏度和特异性。ROC曲线下面积为0.9017；ICDSC 的预测灵敏度为 99%，特异性为 64%。 ICDSC 非常适合不善于交流的患者，包括在整个护理班次的常规床边护理期间获得的数据。CAM-ICU 和 ICDSC 都可以识别患有亚综合征谵妄（即谵妄评估中有一些异常特征，但不符合谵妄诊断的所有标准）的患者。最近对使用 CAM-ICU 的 ICU 患者进行的系统回顾表明，综合敏感性为 80%，特异性为 96%，而 ICDSC 综合敏感性为 74%，特异性为 82%。然而，与研究人员相比，当由床边人员执行时，这两种工具的敏感性都会降低很多。这突出了教育的重要性。CAM-ICU 和 ICDSC 这两个工具广泛用于世界各地的所有类型的重症监护环境（即内科、外科、神经科和心脏科）。
最后，有少量评估工具旨在量化谵妄的严重程度，谵妄与死亡率增加、护理院安置的可能性有关。虽然主要用于 ICU 人群的研究，谵妄严重程度评分已用于临床环境和ICU以外的研究。谵妄评定量表 (DRS)、CAM-S 和 CAM-ICU-7 是用于评定谵妄严重程度的三种工具。 DRS 专为研究而设计，而 CAM-S 已在普通医学和择期非心脏大手术患者中得到验证。CAM-ICU-7 是改编自 CAM-ICU 的严重程度评分，是 ICU 谵妄严重程度评分，已在三个学术医疗中心的 518 名成人内科、外科和 ICU 中得到验证。患者每天接受两次 CAM-ICU 和 Richmond 躁动镇静量表 (RASS) 评估。使用 CAM-ICU 和谵妄评定量表修订版 (DRS-R)-98 对患者进行评估。0-7 分的 7 点量表来自对 CAM-ICU 和 RASS 评估的反应。使用 CAM-ICU-7 发现高内部一致性（Cronbach’s alpha=0.85）和与 DRS-R-98 分数的良好相关性（相关系数 = 0.64）。CAM-ICU-7 具有较高的院内死亡率比值（OR=1.47；95% CI=1.30–1.66）和较低的调整辅助因素后出院回家比值（OR = 0.8；95% CI = 0.72– 0.9)。ICU 住院时间的增加也与较高的 CAM-ICU-7 评分相关（p=0.001）。需要使用该工具进行进一步研究，以确定它是否可用于将谵妄严重程度与谵妄的长期并发症相关联。此外，研究应将该工具与其他谵妄严重程度的测量方法进行比较，并在用于临床实践之前在各种危重患者人群中进行验证。
谵妄预测模型（PRE-DELIRIC）、谵妄早期预测模型（E-PRE-DELIRIC）和兰州模型是可以帮助临床医生预防或治疗谵妄的三种预测模型。PRE-DELIRIC 包括 10 个预测因子 [年龄、APACHE II 评分、入院组（内科、外科、外伤、神经系统）、急诊入院、感染、昏迷、镇静、吗啡使用、尿素水平和代谢性酸中毒]、E -PRE-DELIRIC 包括 9 个预测因素 [年龄、认知障碍史、酗酒史、血尿素氮、入院组（内科、外科、外伤、神经系统）、急诊入院、平均动脉血压、使用皮质类固醇激素和呼吸衰竭]，兰州模型包括 11 个预测因子（年龄、APACHE II 评分、机械通气、急诊手术、昏迷、多发伤、代谢性酸中毒、高血压病史、谵妄病史、痴呆病史和使用右美托咪定）。一项针对 455 名 ICU 患者的前瞻性观察研究在常规临床实践中验证了这些预测模型。PRE-DELIRIC 显示受试者工作特征曲线的 (AUROC) 曲线下面积为 0.79（95% CI，0.75-0.83），E-PRE-DELIRIC 显示 AUROC 为 0.72（95% CI，0.67-0.77），兰州模型显示的 AUROC 为 0.77（95% CI，0.72-0.81）。然而，这些模型的输出通常不切合实际，临床医生的实时行动受到限制，特别是对 ICU 住院超过 24 小时的患者进行评估时。它们可用于临床试验注册前筛查高危谵妄患者，和/或比较这些患者的基线特征。
磁共振成像 (MRI) 在谵妄的评估和管理中的作用尚不清楚。MRI 可以为中风或脓肿等结构性问题提供诊断信息并指导治疗。MRI 还可以提供关于长期认知预后的信息。在患有术后谵妄的老年患者中，弥散成像显示术前深部和白质以及丘脑异常。接受 MRI 的 8 名患者的病例系列显示 6 名患者的白质高信号 (WMH) 和萎缩。在年轻患者中发现了较小的 WMH。6 名患者进行了 3 个月的神经心理学随访，结果显示记忆障碍、执行功能障碍和注意力障碍。MRI 在标准谵妄治疗中没有明显的作用，因为扫描增加了患者的负担，使用了大量资源并且可能产生运动伪影。然而，在处理所有潜在原因后仍持续谵妄的情况下，MRI 可用于寻找任何脑部 CT 无法看到的脑损伤（小面积缺血性中风、出血、脑炎等）。相比之下，MRI 是用于研究谵妄的绝佳工具。
脑电图是评估谵妄的潜在有用工具。炎症介质穿过血脑屏障并增加血管通透性并导致 EEG 变化。一组未插管患者的前瞻性队列在 EEG 后 1 小时内使用 3D-CAM 进行了谵妄评估，与谵妄最密切相关的 EEG 发现是（比值比 10.3，95% CI 5.3-20.1）广泛的 theta 或 delta 减慢。谵妄严重程度的患病率与总体谵妄严重程度 (R2=0.907) 以及 CAM 的个体特征相关。在调整谵妄的发生或严重程度后，脑电图减慢与住院时间延长、功能结果更差和死亡率增加有关。然而，需要进行更大规模的研究来证实这些发现。EEG 还可用于消除可能与谵妄相关的非惊厥性癫痫发作，尤其是在 ICU 脓毒症患者中。
“谵妄是脑功能障碍的一种表现：患者遭受器官功能障碍的时间越长，长期和不可逆转的损伤的机会就越大。这适用于谵妄作为急性脑功能障碍的标志物。”
住院患者的谵妄是死亡率、住院时间延长、后续住院期间及长期认知障碍、护理成本增加的较强独立预测因素。一项针对 275 名成人内科和心脏 ICU 的前瞻性队列研究试图确定谵妄对死亡率和住院时间的影响。在 ICU 住院期间，183 名 (81.7%) 患者出现谵妄。在调整年龄、疾病严重程度、合并症、昏迷和镇静剂或镇痛剂的使用后，谵妄与较高的 6 个月死亡率（调整后的风险比 [HR]，3.2；95% 置信区间 [CI]，1.4 –7.7；p=0.008）、更长的住院时间（调整后的 HR，2.0；95%CI，1.4-3.0；p<0.001），以及更长的 ICU 后住院时间独立相关（调整后的 HR，1.6；95% CI，1.2-2.3）; p = 0.009)。其他研究评估了谵妄导致死亡的真正风险，专门评估谵妄发作前疾病的不同严重程度，证明谵妄与死亡率并非偶然相关。这项研究特别发现，在 ICU 谵妄超过 2 天的患者中，谵妄导致的死亡风险确实存在。这项研究揭示了关联和因果关系之间的差异。因果关系需要以下标准：关联强度、一致性、时间性、生物学梯度、合理性，最后是一项证明谵妄治疗可降低死亡率的实验。
此外，最近在 1495 名危重成人中评估了谵妄死亡的事件风险。发生谵妄和谵妄持续天数与死亡率没有显著相关性。昏迷天数和谵妄/昏迷天数都与死亡率显著相关。一项对 6323 名 ICU 患者的回顾性队列研究在调整协变量后评估了谵妄表型与 90 天死亡率之间的关联。只有混合性谵妄与 90 天死亡率相关 [1.57 (95% CI: 1.51–2.14)]，活动过度、活动减退或快速可逆性谵妄与 90 天死亡率无关。
一项大型、多中心、前瞻性观察性队列研究调查了 ICU 幸存者神经心理功能障碍的危险因素和发病率 (BRAIN-ICU) 的关系，纳入 821 名成人内科 ICU 和外科 ICU 呼吸衰竭、心源性或感染性休克患者，对严重疾病后长期认知障碍的患病率进行了研究，26% 的患者出院后 3 个月 RBANS 评分与阿尔茨海默病相似，40% 的患者评分与中度创伤性脑损伤相似（图 2）。有或没有合并症的年轻人和老年人都经历过这些损害，这些损害在 12 个月时仍然存在于这些个体的 24% 和 34% 中。对 402 名接受麻醉暴露手术的患者进行的亚组分析发现，调整院内或基线协变量后，手术患者与未接受手术的患者在 3 个月和 12 个月时的。谵妄是该队列中认知障碍最强的独立预测因素。谵妄并不总是先于认知障碍出现，迄今为止还没有随机临床试验证明通过治疗谵妄可以改善长期认知障碍。
图 2 危重病幸存者的整体认知评分
谵妄的成本也很高。在 BRAIN-ICU 研究的亚组分析中，由于 ICU 谵妄资源利用率较高，患者水平 30 天累积成本为 17,838 美元（95% 置信区间，11,132-23,497 美元）。如果不是因为一些患者与谵妄相关的早期死亡率导致护理成本降低 4654 美元（95% 置信区间，2056-7869 美元），这一成本可能会更高。假设每年住院的老年患者中有 20% 发生谵妄，那么与谵妄相关的 1 年直接医疗费用预计在 143 至 1520 亿美元之间。
“没有单一的药物可以预防谵妄：没有单一的药物可以预防谵妄形式的脑功能障碍。有必要积极监测谵妄，并关注可能使患者处于谵妄风险的细节。”
神经递质假说导致了评估抗精神病药物对谵妄的益处的研究。氟哌啶醇主要通过阻断多巴胺起作用，非典型抗精神病药阻断血清素、多巴胺、α-1 肾上腺素能受体和组胺。针对这一假设以及其他中枢神经受体进行了多项研究，但没有一项研究始终证明谵妄显著减少。因此，PADIS 指南建议不要使用氟哌啶醇、非典型抗精神病药、右美托咪定、他汀类药物或氯胺酮来预防所有重症成人的谵妄。支持该建议的主要研究如下所述。
HOPE ICU 是一项双盲安慰剂对照随机试验，研究氟哌啶醇对预防谵妄的影响。如果在入院后 7 小时内接受机械通气，患者随机接受每 8 小时静脉注射氟哌啶醇 2.5 mg 或 0.9% 生理盐水安慰剂。氟哌啶醇组和安慰剂组之间的存活天数和无谵妄或昏迷的天数相似（中位数 5 天 [IQR 0-10] 与 6 天 [0-11]；p = 0.53）。
谵妄高危患者预防性使用氟哌啶醇治疗谵妄 (REDUCE) 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入 1789 名接受预防性氟哌啶醇 1 mg、氟哌啶醇 2 mg 或安慰剂治疗的危重患者。1mg 氟哌啶醇组因无效而提前停止。与安慰剂组相比，2 毫克氟哌啶醇组 28 天的中位生存期没有差异（95% CI，0–0；p = 0.93），风险比为 1.003（95% CI，0.78） –1.30；p = 0.82）。三组之间的 15 项次要结果均无统计学差异。这些结果包括谵妄发生率（平均差异 1.5%；95% CI，-3.6% 至 6.7%）、无谵妄或昏迷天数（平均差异 0 天；95% CI，0–0 天）、机械通气持续时间、ICU 住院时间和总住院时间（平均差为 0 天；95% CI，所有三项指标均为 0-0 天）。各组之间的不良事件没有差异。
一项随机、双盲、安慰剂对照实验对利培酮治疗 126 名患者心脏手术后谵妄的影响进行了研究。患者随机接受 1 mg 利培酮或安慰剂，利培酮组的术后谵妄发生率低于安慰剂组（11.1% vs. 31.7%，p=0.009，相对风险=0.35，95%置信区间=0.16-0.77）。一项随机、双盲、安慰剂对照试验在中国两家三级医院接受非心脏手术后入住 ICU 的 700 名老年患者中进行。患者随机接受从手术当天进入 ICU 到术后第 1 天后 0800 小时的右美托咪定或安慰剂。在术后前 7 天，右美托咪定组谵妄发生率显著降低（350 名患者中的 79 名 [23%]；优势比 [OR ] 0.35, 95% CI 0.22–0.54；p<0.0001) 。一项多中心、双盲、安慰剂对照试验将 100 名没有谵妄的危重患者随机分配至夜间右美托咪定或安慰剂组。与安慰剂相比，右美托咪定组中有更大比例的患者在 ICU 住院期间保持无谵妄（右美托咪定 [50 名患者中的 40 名（80%）；安慰剂 50 名患者中的 27 名（54%）] ；相对风险，0.44；95% 置信区间，0.23–0.82；p=0.006)。PADIS 指南的作者认为谵妄发生率和持续时间、机械通气持续时间、ICU 住院时间和死亡率是最关键的结果。尽管谵妄发生率持续下降，但 PADIS 指南委员会认为没有一项研究报告了任何其他重要临床结果的有意义的差异。此外，其中许多研究主要纳入疾病严重程度低于内科患者的外科患者。鉴于谵妄与疾病严重程度之间存在很强的关联，而且许多重症患者在入住 ICU 时可能会出现谵妄，因此需要进行进一步的研究来评估谵妄的药物预防。
三项队列研究表明，在危重疾病期间停用他汀类药物与谵妄发生率增加之间存在关联。相反，一项针对心脏手术患者的随机研究发现，术前使用阿托伐他汀并不能减少谵妄。同样，在一项大型随机研究中，单剂量氯胺酮后，老年人在接受大手术后谵妄并没有减少。然而，一项在 162 名患者（26% 手术）中进行的双盲 RCT 将氯胺酮与安慰剂进行了比较，以减少用于镇痛镇静的瑞芬太尼的剂量（主要结果），并报告说氯胺酮的谵妄发生率和持续时间出乎意料地显著降低，但没有患者结局的其他差异，值得进一步研究。
“没有单一的药物可以治疗谵妄。然而，目前临床医生需要关注谵妄的易感因素。应使用非药物策略。在某些情况下，可能需要使用药物来管理谵妄患者的多动行为，但必须意识到它不是治疗谵妄。”
与预防 ICU 谵妄的数据类似，没有大型试验表明使用任何药物可以治疗 ICU 谵妄，因此导致 PADIS 指南建议不要常规使用氟哌啶醇、非典型抗精神病药或他汀类药物治疗谵妄。指南确实强调，在某些情况下，可能需要使用这些药物来控制谵妄患者的过度活跃行为或与压力相关的症状（焦虑、幻觉、妄想、恐惧等），但认识到它不是治疗谵妄是必不可少的。如果针对这些情况选择抗精神病药，则应使用必要的最小剂量和最短持续时间。同样重要的是要注意在现实世界中消除谵妄预防与谵妄治疗之间的歧义的概念限制。
MIND 研究是一项随机、双盲安慰剂对照试验，在 101 名接受机械通气的 ICU 患者中比较了每 6 小时使用氟哌啶醇、齐拉西酮或安慰剂的情况，持续时间长达 14 天。与齐拉西酮和安慰剂组相比，氟哌啶醇组患者无谵妄或昏迷的存活天数相似（14 [6-18] 天、15 [9.1-18] 天、12.5 [1.2-17.2] 天）。
MIND USA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照研究，涉及 566 名急性呼吸衰竭或休克患者，比较氟哌啶醇、齐拉西酮和安慰剂治疗谵妄的效果。安慰剂组无谵妄或昏迷的调整后中位生存天数为 8.5 天（95% CI，5.6-9.9），而氟哌啶醇组和齐拉西酮组为 7.9 天（95% CI，4.4-9.6）和 8.7 天（95% CI, 5.9–10.0)，p=0.26。该研究中，60% 的患者在研究的某个时间点有活动减退性谵妄，40% 的患者有活动过度性谵妄。与安慰剂相比，两组之间在机械通气持续时间、ICU 住院时间或总住院时间、ICU 再入院天数、30 天死亡或 90 天死亡方面没有差异。所有三组的心律失常、帕金森病（锥体外系症状）、抗精神病药恶性综合征、研究药物停药和其他安全问题都极低。
然而，Collet 等人的一项多国欧洲队列研究 (AID-ICU)，纳入来自 13 个国家 99 个 ICU 的 1260 名患者，表明氟哌啶醇是谵妄亚型最常见的谵妄药物干预。在这项研究中，入住 ICU 后 24 小时内 [aOR 1.2 (0.5–2.5); p = 0.66] 或入住 ICU 后 72 小时内 [aOR 1.9 (1.0–3.9); p=0.07] 使用氟哌啶醇，与 90 天死亡率增加无关，但在入住 ICU 后 72 小时，氟哌啶醇的使用与循环支持的需求相关 [aOR 2.6 (1.1-6.9)]。
抗精神病药仍然可用于短期控制严重的躁动，以防止患者自行移除 ICU 设备、跌倒或对 ICU 团队采取攻击性行为、需要避免呼吸抑制（例如、心力衰竭、COPD 或哮喘），或有症状的谵妄特征，如幻觉或妄想。如果开始使用抗精神病药，应考虑低起始剂量，并应完成药物相互作用、不良反应、剂量滴定和抗精神病药需求的每日评估。
除了抗精神病药外，还研究了其他治疗谵妄的药物，如他汀类药物和右美托咪定。一项纳入 142 名患者的随机、双盲安慰剂对照试验发现，高剂量辛伐他汀（每天 80 毫克）不会增加辛伐他汀组第 14 天（5.7 天（SD 5.1）和安慰剂组 6.1 天（5.2）时无谵妄和昏迷的存活天数（平均差异 0.4 天，95% CI-1.3–2.1；p=0.66）。虽然没有使用他汀类药物的建议，但 PADIS 指南建议对谵妄患者使用右美托咪定，在这种患者中，躁动会延迟拔管或脱离呼吸机。右美托咪定减轻 ICU 躁动 (DAHLIA) 研究是一项双盲安慰剂对照试验，在澳大利亚和新西兰的 15 个 ICU 中进行，其中 39 名患者随机接受右美托咪定，32 名患者接受安慰剂。在研究随机化后的前 7 天，与安慰剂相比，右美托咪定与无呼吸机小时数的小幅增加相关（中位数，144.8 小时与 127.5 小时，95% CI 4–33.2 小时，p=0.01）。右美托咪定的使用不影响 ICU 住院时间或总住院时间或患者的出院处置。患者通常不接受阿片类药物治疗，也未报告酒精戒断率。未来的研究需要评估右美托咪定在低活动性谵妄患者或激越不能阻止拔管的患者以及未插管患者中的作用。
评估谵妄药物治疗的未来研究需要关注长期认知和功能结果。此外，丙戊酸等药物仅被纳入小型研究，需要在前瞻性随机试验中进行彻底评估。
虽然没有药物被证明对谵妄有显著影响，但非药物策略的集束化治疗有显著效果，因此这种集束化概念已成为 ICU 治疗的中流砥柱。在考虑谵妄的不同原因时要考虑的一种助记符是 DR.DRE，由疾病补救、药物去除（筛查与药物相关的谵妄和戒断综合征）和环境组成。使用此助记符有助于考虑最常见的风险因素，并且可能对整个治疗团队（医疗、护理、物理治疗、药理学人员）内的交流特别有用。然而，助记符的使用取决于 ICU 文化和临床医生的偏好，不应取代对所有常见谵妄原因（例如，膀胱潴留、低血糖、缺乏排便）的详尽筛查。亮光疗法、家庭参与护理和心理教育计划是 ICU 中已评估的三项单组干预措施。三项研究评估了强光疗法的效果，但并未发现谵妄或 ICU 住院时间减少，因此 PADIS 指南提出了反对使用强光疗法的条件性建议。 PADIS 指南建议使用多组干预措施，例如重新定向、认知刺激、使用时钟、增强睡眠、增加清醒度、早期活动以及在需要时使用助听器和眼镜。多组合集束化策略治疗危重成人患者的结局有所改善，包括减少谵妄、ICU 住院时间和住院死亡率。
多组合策略的一个例子是 A2F 集束化（A，评估、预防和控制疼痛；B，自主觉醒和自主呼吸试验；C，镇痛和镇静的选择；D，谵妄：评估、预防和管理；E，早期活动和锻炼；和 F，家庭参与）。这种易于记忆的策略是一个 6 步方法，旨在促进实施多个指南的建议。在一项单中心研究、一项多医院/单一区域系统研究和一项大型全国合作研究中，该集束化策略已被证明可以改善一系列患者结果。然而，值得注意的是，下面讨论的所有试验都是非随机化的，没有同时进行对照。虽然人们普遍认为它是有效的，但目前还没有一项 RCT 证明 A2F 集束化的益处，而 A2F 集束化是证明治疗效果的金标准。
在 7 家社区医院的 6,064 名患者中进行了通气和非通气患者的前瞻性队列质量改进研究。总集束化依从性每增加 10%，患者的住院存活率就会增加 7%（优势比，1.07；95% CI，1.04–1.11；p < 0.001）。部分集束化依从性每增加 10%，患者的住院存活率就会提高 15%（比值比，1.15；95% CI，1.09-1.22；p<0.001）。总集束策略依从性（发生率比，1.02；95% CI，1.01–1.04；p=0.004）和部分集束策略顺应性（发生率比，1.15；95% CI，1.09–1.22；p<0.001）可以给患者带来更多存活天数和无谵妄或昏迷时间。
在 20 个月的收集期内，来自 68 个学术、社区和联邦 ICU 的前瞻性、多中心、质量改进合作项目中，完整 A2F 集束化的性能与 7 天内较低的死亡可能性（HR 0.32；CI , 0.17-0.62)、次日机械通气 (OR 0.28; CI, 0.22-0.36)、昏迷 (OR 0.35; CI, 0.22-0.56)、谵妄 (OR 0.60; CI, 0.49-0.72)、使用物理约束 ( OR 0.37；CI，0.30–0.46），ICU 再入院（OR 0.54；CI，0.37–0.79）、出院到其他医疗机构（OR 0.64；CI. 0.510.80）相关。较高比例的集束化比例和每个临床结果的改善之间存在剂量反应关系（p<0.002）。随着集束化策略比例的增加，疼痛更常见（p=0.0001），这可能是因为更多的患者是清醒的。研究合作者成员随后发表了两篇论文，以帮助实施 A2F 集束化策略。
最后，对 1855 名机械通气患者进行了前瞻性队列研究，以评估 A2F 集束化的分阶段实施。在调整患者水平协变量后发现，实施完全集束化与部分集束化导致机械通气持续时间（-22.3%；95% CI，-22.5% 至-22.0%；p<0.001）、ICU 住院时间（-10.3%；95% CI， -15.6% 至-4.7%；p=0.028）和总住院时间（-7.8%；95% CI，-8.7% 至-6.9%；p=0.006）均缩短。ICU 费用和总住院费用分别降低了 24.2%（95% CI，-41.4% 至 - 2.0%；p = 0.03）和 30.2%（95% CI，- 46.1% 至 - 9.5%；p = 0.007）。
Bannon 等人最近的随机对照试验meta分析得出了完全相反的结论，研究集中于非药物干预与标准治疗在降低 ICU 谵妄发生率和持续时间方面的有效性，作者纳入了 15 项试验（2812 名参与者），结果表明目前的证据太弱，无法支持使用非药物干预（主要是单一干预）减少危重患者谵妄的发生率和持续时间。然而，为了支持 A2F 束的 F（家庭）元素的重要性，使用家庭声音重新定位的试验显示出有益效果 [n=30，MD (天) 1.30，99% CI -2.41 到-0.19，p=0.003]。最近确定了 ICU 谵妄研究和治疗的未来目标，应包括上述所有非药物干预和实践，包括 A2F 集束化。
需要注意的是，A2F 包的“A”元素代表评估、预防和治疗疼痛。未经治疗的疼痛会使患者容易出现谵妄。然而，阿片类药物的使用也会导致谵妄。这突出了使用经过验证的工具（例如数字评定量表、重症监护疼痛观察工具或行为疼痛量表）诊断重症患者疼痛的重要性。
此外，重要的是要注意，A2F 集束化的“C”元素代表镇静剂的选择，并侧重于始终保持警惕，以确保患者以最少的量接受最好的镇静剂。PADIS 指南建议使用丙泊酚或右美托咪定代替苯二氮卓类药物对重症机械通气的成人进行镇静。这些建议基于显示接受苯二氮卓类药物时谵妄风险增加的观察性研究以及丙泊酚或右美托咪定与苯二氮卓类药物的比较研究，其中每项研究都显示苯二氮卓组的结局更差。三项随机试验共包含 850 名患者，比较右美托咪定和丙泊酚，在拔管时间或其他重要次要结果方面没有发现显著差异。
SPICE III 是一项在 PADIS 指南发布后进行的开放标签、随机对照试验，将右美托咪定作为主要镇静剂与常规治疗（丙泊酚、咪达唑仑或其他镇静剂）在机械通气少于 12 小时且预计机械通气至少一天的患者中进行比较。RASS 目标是 -2 到 +1，常规治疗组中 569/1956 例（29.1%）和右美托咪定组 566/1956 例（29.1%）在 90 天时死亡（调整后的风险差异，0.0 个百分点；95% 置信区间，-2.9到 2.8）。在右美托咪定组中，随机分组后的前 2 天内，64% 的患者接受了丙泊酚，3% 接受了咪达唑仑，7% 接受了这两种治疗。值得注意的是，在右美托咪定组中，60% 的患者接受了丙泊酚，12% 接受了咪达唑仑，20% 接受了两者。鉴于两组均使用多种镇静剂，本研究结果难以应用。在右美托咪定组中，分别有 5.1% 和 2.7% 的患者出现心动过缓和低血压。右美托咪定的无昏迷或谵妄的中位天数比常规治疗组长 1 天，24 (11–26) 比 23 (10–26)，调整后的风险比为 1（95% CI，0.5–1.5)。
急性呼吸衰竭脓毒症患者的镇静效果最大化并降低神经功能障碍和死亡率 (MENDS 2) 是一项多中心、双盲、随机对照试验，432 名患者随机分配接受右美托咪定或丙泊酚长达 14 天或拔管。右美托咪定和丙泊酚在无谵妄或昏迷的存活天数（比值比 [OR]，0.96；95% CI，0.74–1.26）、无呼吸机天数（OR，0.98；95% CI，0.63 –1.51)，或在 90 天时死亡率（HR，1.06；95% CI，0.74–1.52）之间没有差异。
最后，整个 A2F 组合都致力于减少镇静剂的使用。这样，谵妄最好的非药物预防方法就是在不必要时完全避免镇静。一项对 137 名主要因腹膜炎和脓毒性休克入院的术后 ICU 患者进行的 RCT 报告称，与中度镇静 (RASS -3) 治疗组相比，立即停用镇静剂组谵妄发生率（72% 对 43%；- 29 (- 50 至- 14)%，p < 0.001） ) 和谵妄持续时间显著降低 [2 (0-4) 天 vs. 0 (0-2);-0.5 (-1.0-0.0) 天，p=0.003]。
鉴于 COVID-19 大流行，针对机械通气的严重呼吸衰竭和成人呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者的最佳镇静策略和预防 ICU 谵妄变得尤为重要。最近发表的 COVID-D 研究是来自 69 个地点和 14 个国家/地区的 2,088 名 COVID-19 阳性 ICU 患者的观察性队列，报告称 81% 的患者昏迷中位时间为 10 [IQR 6-15] 天，55% 的患者昏迷精神错乱的中位数为 3 [IQR 2-6] 天。机械通气时深度镇静水平和长时间镇静剂输注很常见，64% 接受苯二氮卓类药物治疗 7 [4-12] 天，71% 接受丙泊酚治疗 7 [4-11] 天，RASS 评分中位数为 - 4 [- 5 到- 3]。苯二氮卓类药物使用与谵妄发生风险增加、无谵妄或昏迷的存活天数减少有关。此外，与家人或朋友的访问（面对面或虚拟）与谵妄风险降低有关。这些数据支持 ICU 中每种临床和流行病学情况下 A2F 集束化策略背后的管理目标：使用较轻的镇静剂、避免使用苯二氮卓类药物、让家人、朋友和护理人员参与提供有针对性的人文关怀，包括 ARDS 患者及 COVID-19 患者。
最近，一个专家小组为这些患者推荐了 A2F 集束策略，并提议更新集束包，增加一个用于控制呼吸驱动的 R（A2F-R 集束策略）。从 A2F 的角度来看，为了减少镇静剂和认知功能障碍的风险而更喜欢非药物干预，对于机械通气患者来说，优先优化呼吸机设置，趋向于更舒适的通气模式，从而减少阿片类药物和镇静剂的使用尤其有意义，以及患者呼吸需求高的相关因素（代谢性酸中毒、发烧、压力症状，例如疼痛、焦虑、呼吸困难）的筛查和管理。这一策略将受益于患者的预后以及镇痛剂、镇静剂和神经肌肉阻滞剂的使用，这在大流行和 ICU 资源需求高的时期至关重要。图 3 是指导临床医生评估表现出精神状态急性变化的患者的流程。
图 3. 重症患者诊疗流程示意图。表现出他们的精神状态突然变化，包括不恰当的言语
未来 10 年的知识差距和研究方向
1. 谵妄诊断客观工具的验证和开发，如脑电图或基于计算机的应用程序。
2. 掌握谵妄病理生理学及其与长期认知障碍的关系。
3. 开发新的谵妄表型模型。
4. 除了随意推理之外，了解谵妄与结果的关联。
5. 进一步了解谵妄生物标志物及其在预测模型中的实际应用。
6. 在危重患者中开展大型随机临床试验，评估睡眠优化、认知/体育训练、替代安全实践和家庭参与/非药物干预对谵妄和长期结果的影响。
未来的方向包括评估诊断工具，包括脑电图、脑脊液研究和成像研究 (MRI)，并在不同的患者群体中利用预测模型。此外，研究需要评估抗精神病药对 ICU 谵妄患者幻觉和妄想症状的影响。最后，需要进行更大规模的随机研究来评估谵妄的非药物预防和治疗及其负担，包括具有临床意义的长期结果。
来源：Intensive Care Med；
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