斌哥话重症
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染是2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行的原因，该大流行已导致数百万人死亡，并对全球卫生系统造成重大压力。COVID-19 的药物治疗（抗凝剂、皮质类固醇、消炎药、氧合疗法和通气）和疫苗接种改善了患者的预后。大多数患者会自发康复或在急性期治疗后恢复，但临床医生现在面临着 COVID-19 的长期并发症，包括各种症状，定义为“急性COVID-19 后综合征”。大多数研究都集中在因重症 COVID-19 住院的患者，但急性 COVID-19后综合征不仅限于这些患者，而是存在于门诊患者中。鉴于症状的多样性和持续性症状的高患病率，对这些患者的管理需要采取多学科小组方法，这将导致未来几个月消耗大量卫生资源。在本综述中，我们讨论了与急性COVID-19后综合征相关的呼吸系统并发症和其他器官相关损伤的表现、患病率、病理生理学和演变。
介绍
近几个月来，2019 年冠状病毒病 （COVID-19） 大流行影响了全球数百万患者。该疾病的急性症状早在2020年春季就被报道。临床医生很快意识到感染的临床表现各不相同，它导致了无症状形式和严重形式，尽管后者并不常见。严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 （SARS-CoV-2） 引起的多系统受累已有详细描述。
从第一波全球大流行开始，影响许多器官（包括肺、心脏和大脑）的细胞因子 “风暴” 的重要性引起了对在严重形式中幸存下来的患者出现重大后遗症的担忧。此外，随着时间的推移，幸存者经常出现持续的神经、呼吸道或心血管症状，构成所谓的“急性COVID-19后综合征”或“长期COVID-19”，可能持续数周或数月。这些症状似乎很常见，不仅影响那些经历过最严重形式的COVID-19的患者。
该主题很重要，因为这些症状经常对患者的生活质量产生重大影响。总体而言，它们的发病率表明相当多的患者将受到影响。
急性COVID-19后综合征的症状是什么？它们有什么影响？我们对它们的发病机制和风险因素了解多少？它们会随着时间的推移而消失吗？这些患者应进行哪些评估？本综合综述旨在回答这些问题。
呼吸系统疾病
呼吸道症状
作为急性 COVID-19 综合征的一部分，呼吸道症状（尤其是呼吸困难和咳嗽）在症状发作后 4 周内持续存在似乎很常见。呼吸困难是 COVID-19 之后最常见的呼吸道报告症状。报告COVID-19后1-12个月呼吸道症状的研究表明，住院后持续性呼吸困难的患病率为5%-81%，非住院轻度COVID-19患者的患病率为∼14%（表 1和图 1）。呼吸困难的持续似乎与 COVID-19 的初始严重程度没有密切关系。事实上，据报道，最初需要入住ICU的患者出现呼吸困难的频率与最初住院的患者一样频繁，尽管最初诊断为重症COVID-19的患者肺功能检查异常更频繁，但未观察到与辅助供氧天数的相关性。呼吸困难对生活质量和社会经济地位有重大影响，因为许多急性COVID-19综合征患者在COVID-19后6个月内没有重返工作岗。COVID-19后呼吸困难的机制是多因素的，包括实质后遗症、呼吸功能障碍、心血管功能障碍和肌肉失调。肺实质后遗症的功能作用通常有限，即使一部分患者在COVID-19后长达1年出现持续性呼吸困难，呼吸困难也会随着时间的推移而逐渐改善。
图1 在远程会诊时至少出现一种症状的192名患者（478名患者中），在COVID-19之前不存在的症状及其重叠的可视化。值得注意的是，52名患者出现了新的症状，但不是呼吸困难、认知或神经系统的症状。
COVID-19 感染后咳嗽似乎没有呼吸困难那么常见，但在 SARS-CoV-2 感染后咳嗽也可能持续数周或数月，据报道有 2-42% 的患者出现咳嗽。正如呼吸困难的报道，咳嗽可能会改变生活质量。在对出院后 11 个月的患者进行的一项大型研究中，没有临床或住院因素与 COVID-19 后长期咳嗽相关。在最近的一篇综述中，SONG 等人假设 COVID-19 后的咳嗽是由于迷走神经的激活，这会导致咳嗽超敏状态和大脑中的神经炎症事件。
最近发表了 COVID-19 之后的首批 1 年随访研究。吴宇等显示，在 83 名不需要机械通气的重症 COVID-19 患者中，呼吸困难评分和运动能力随着时间的推移而改善。然而，一部分患者在1年后出现持续的生理和影像学改变。相比之下，Huang等人显示，在COVID-19后6至12个月之间，呼吸困难评分略有恶化，运动能力和肺一氧化碳弥散能力没有改善（DLCO），而总肺活量（TLC）和肺部影像学异常逐渐恢复。因此，呼吸系统症状、功能性和放射学肺损伤的确切演变仍有待在长期前瞻性随访研究中确定。
由于全世界COVID-19患者人数众多，COVID-19的长期呼吸系统并发症可能导致大量使用卫生资源。医生应了解这种情况以及可能导致这些患者持续呼吸困难和咳嗽的机制，以提出适合每种情况的个体管理策略。表1总结了报告COVID-19后呼吸道症状的研究，表2总结了报告COVID-19后肺功能检查的研究。
功能障碍性呼吸是一个术语，描述了一组呼吸障碍，在没有或超过器质性呼吸系统疾病的情况下导致呼吸困难和非呼吸系统症状 。过度通气综合征 (HVS) 是最常研究的呼吸功能障碍形式，严重影响生活质量 。由于 COVID-19 后呼吸困难甚至会影响最初轻度 COVID-19 且在重新评估时没有器官损伤证据的患者 ，因此早期怀疑 COVID-19 后呼吸功能障碍的患病率可能很高 . 然而，文献仍然很少。奈梅亨问卷是一种功能性呼吸系统疾病的测量方法 ，已在我们的 COMEBAC (CONsultation Multi-Expertise de Bicêtre Après COVID-19) 队列研究中使用，以检测呼吸功能障碍患者。在 177 名因持续症状和/或 ICU 住院而接受门诊评估的患者中，有 20.9% 的 Nijmegen 问卷呈阳性（64 分中得分 >22）。使用心肺运动测试 (CPET)，Motiejunaite 等人报告说，运动过度通气是 8 名 COVID-19 幸存者病例系列的主要限制因素。阿帕里西等人还强调了 COVID-19 后不明原因呼吸困难患者在 CPET 期间的通气效率低下，这是 HVS 患者通常观察到的一个特征。这些结果与 Taverne 等人的研究一致。据报道，147 名患者中有 10 名 (7%) 抱怨在 3个月时出现持续性呼吸困难，这是标准调查无法解释的。6 名患者的 Nijmegen 问卷评分为阳性，静息时低碳酸血症和过度通气挑战为阳性，与 HVS 的诊断一致。有趣的是，这些 HVS 患者的脑磁共振成像 (MRI) 正常 。
对 COVID-19 后呼吸功能障碍/HVS 的病理生理学知之甚少。焦虑和抑郁在呼吸功能障碍患者中很常见 ，一些作者强调了严重心理创伤的作用 。人们可能会假设，大流行病对心理健康的负面社会经济影响可能会促进功能性呼吸系统疾病的发作，而这可能是更大的 COVID-19 后躯体形式障碍的一部分。另一方面，由于病毒受体血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 在参与通气调节的脑干核团中表达，因此不应排除中枢干扰呼吸驱动。缺乏关于适当治疗策略的数据。呼吸功能障碍/HVS 的管理通常包括与物理治疗师一起进行呼吸练习（证据级别低）。
总之，功能性呼吸系统不适可能会在 COVID-19 之后造成重大的医疗保健负担，而呼吸功能障碍/HVS 占这些症状的很大一部分。需要更多的研究来评估这些症状的潜在患病率、特征和病理生理学，这些症状由于目前缺乏呼吸功能障碍/HVS 的共识定义和诊断金标准而变得复杂。
放射学后遗症
COVID-19 后放射学后遗症差异很大。高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 代表了用于诊断和分类这些后遗症的参考检查 。HRCT 允许对实质进行精细分析并检测肺纤维化以及其他病变。可以区分三大类 COVID-19 后遗症：所谓的不可逆损伤、可逆损伤和未确定发展的损伤（图 2）。
图2，a）矢状面，b）冠状面和 c）在 COVID-19 后 4个月进行的胸部高分辨率计算机断层扫描的轴向多平面重建显示肺实质的后遗症与纤维化不可逆病变的存在和牵拉性支气管扩张有关（ 右上图，c 的高倍放大图像），可逆性病变磨玻璃混浊（左上图，c 的高倍放大图像）和不确定演变的胸膜下线性病变（右下图，c 的高倍放大图像）。
COVID-19 后肺纤维化是主要的不可逆病变。在组织学上，它对应于肺泡上皮的病理重建，其中胶原细胞外基质的过度产生与正常肺结构的破坏有关。COVID-19后肺纤维化伴随各种病变一起发生，例如间质异常，包括网状结构、不规则的胸膜界面、牵拉性支气管扩张甚至蜂窝状病变。这些病变存在于 13-27% 的患者中，具体取决于系列和评估延迟。病变范围小到中等，通常累及 <25% 的肺实质。Li 等人将年龄、体重指数和炎症标志物（降钙素原）确定为 COVID-19 后 90 至 150 天诊断出肺纤维化的主要危险因素。事实上，这些因素是严重 COVID-19 的常见风险因素。因此，这些病变更容易在出现急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的患者和入住 ICU 的患者中发现，插管患者的发生率可能是未插管患者的三倍 。这些病变似乎不会自行发展，因为后续行动并未显示其发病率增加。
就潜在的可逆性病变而言，我们考虑磨玻璃样不透明（GGO）型异常。处于急性COVID-19前列的GGO，通常被认为是可逆性实质炎症的HRCT标志。令人惊讶的是，GGO在随访时并不系统地完全消失，在最初的COVID-19诊断后的12个月内也有观察到。其发生率因系列而异，评估范围为7%-92%，随访与初始感染之间的延迟可能会随着时间的推移而减少。然而，GGOs似乎与肺功能测试的改变有关，它们的存在可能是残余和自主炎症持续存在的基础，随后可能导致纤维化病变的发展或扩展。
最后，不确定状态的病变被认为是主要位于肺的胸膜下部分的残留凝结物和呼吸障碍，如曲线状不透明。由于缺乏反复的随访研究，它们的演变特征不明显；然而，根据现有的稀少数据，它们似乎会随着时间的推移而消退。
即使在COVID-19患者的长期随访中经常观察到放射学异常，但对大多数患者的肺功能测试影响不大。在COMEBAC队列研究中，19.3%的患者在门诊复查时有纤维化病变（97%的病例病变范围<25%），在4个月后。纤维化病变患者的肺功能测试表明有轻度损伤，TLC为74.1±13.7%预测值，DLCO为73.3±17.9%预测值。Wu等人在一项前瞻性、纵向、队列研究中报告了因严重COVID-19而入院但不需要机械通气的患者的肺功能测试的演变。作者发现3个月时DLCO和用力肺活量（FVC）有轻度损伤（中位数（四分位数范围）分别为77%（67-87%）预测值和92%（81-99%）预测值），6个月（DLCO 76%（68-90%）预测值和FVC 94%（85-104%）预测值）和12个月（DLCO 88%（78-101%）预测值和FVC 98%（89-109%）预测值）有逐步改善。
此外，鉴于 COVID-19 的症状形式与肺栓塞之间存在密切关联，一些团队建议评估在距初始感染一定距离处是否存在灌注障碍。Remy-Jardin 等报道灌注异常表明多达 65.5% 的患者存在广泛的微血管病。Remy-Jardin 等人研究中的 4 名患者的 CT 扫描结果正常，但使用双能 CT 检测到灌注缺陷。这些灌注障碍的危险因素和演变尚不清楚。
总之，放射学异常的患病率远高于呼吸功能检查中的客观通气障碍，这两种异常之间的联系尚不清楚。同样，由于大多数研究都缺乏对照组，因此无法最终确定 HRCT 上观察到的异常是由 SARS-CoV-2 感染引起的，还是仅仅是肺实质感染和/或连续 ARDS 期间发生的弥漫性肺泡损伤的结果。
肺栓塞的潜在后遗症
肺栓塞是 COVID-19 常见的危及生命的并发症，但其确切发生率鲜为人知，因为 CT 肺血管造影 (CTPA) 并未系统地提出用于 COVID-19 的诊断。Riyahi 等人报告称，在 413 名疑似肺栓塞的 COVID-19 住院患者中，肺栓塞的发生率为 25%。在一项包括 106 名连续接受系统 CTPA 治疗的 COVID-19 患者的前瞻性研究中，Jevnikar 等人报告了 15 名患者发生肺栓塞，发生率为 14.2%（95% CI 7.5-20.8%）。据报道，重症 ICU 患者的血栓栓塞事件发生率甚至更高（>50% 的患者）。近期对 27 项研究（包括 3342 名 COVID-19 患者）进行的一项大型荟萃分析证实了肺栓塞的高发病率，作者报告肺栓塞和深静脉血栓形成的发病率分别为 16.5%（95% CI 11.6–22.9） %) 和 14.8% (95% CI 8.5–24.5%)。COVID-19 患者肺栓塞的机制仍存在争议，但至少可以部分用与 SARS-CoV-2 感染相关的肺内皮功能障碍来解释。基于肺栓塞的高发病率和可能相关的肺血管内皮炎，可以假设 COVID-19 患者可能有发展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 的风险。然而，迄今为止，尚未报告 COVID-19 后 CTEPH 系列。由于 CTEPH 通常以急性肺栓塞后所谓的蜜月期为特征，医生应该意识到这种潜在的并发症，可以通过超声心动图和通气/灌注肺部扫描轻松筛查。
精神症状和障碍
流行
在呼吸系统疾病之后，精神后果是COVID-19后综合征最常见的组成部分。可以理解的是，COVID-19可能会产生急性精神后果，急性期后症状可能会持续一段时间。引起焦虑的社会和媒体背景，对严重形式的疾病的恐惧，无法从适当治疗中受益的恐惧，尤其是在大流行的最初几周，缺乏既定的治疗方法，缺乏住院患者的亲属探视，病毒本身造成的脑损伤， 炎症和免疫失衡有利于焦虑或抑郁症状。急性疾病的创伤经历和治疗，有时在退化的条件下，可能有利于创伤后应激的发生。最后，急性发作后躯体疾病持续数周或数月可能导致精神症状和疾病流行。到底是什么？
重要的是，必须区分使用简单问卷评估的症状和需要监督精神科访谈诊断的疾病。几项基于自我报告问卷的研究报告了 COVID-19 后几个月精神症状的患病率，这些问卷提供了 14 天至 6 个月的随访。他们一致报告失眠（31-54%）、焦虑症状（5-46%）、抑郁症状（9-42%）和创伤后应激症状（10-57%）的高患病率。在COMEBAC研究队列中，我们报告了54%的患者在COVID-19住院后4个月出现失眠，31%的患者出现焦虑症状，22%的患者出现抑郁症状，14%的患者出现创伤后应激症状。
精神疾病的报道较少，因为它们的诊断更难确定。最近的一项综述和meta分析估计，自2020年初以来，全球新增5300万重性抑郁障碍和7600万焦虑障碍与大流行有关。两项意大利研究报告了合格的精神科医生对COVID-19急性发作后患者的系统评估。一项研究报道，12%的患者在急性发作后3个月内出现新发精神障碍。另一项研究显示，重度急性发作后1-3个月时创伤后应激障碍的患病率为30%。然而，这些研究没有将这些患病率与患有COVID-19以外疾病的人群进行比较。
Taquet及其同事进行的两项研究根据电子医疗报告比较了来自非常大队列（236 379和62 354名COVID-19幸存者）的COVID-19患者和无COVID-19患者的精神疾病。COVID-19患者的精神障碍发生率高于其他人群（流感，其他呼吸道感染，皮肤感染，胆石症，尿石症或大骨折）。其中一项研究显示，7%的患者在COVID-19后6个月出现焦虑障碍，4%的患者出现心境障碍。
出现持续性精神症状或障碍的危险因素是什么？典型的精神病症状和疾病，女性与焦虑、抑郁和创伤后应激症状和疾病的水平较高有关。一项研究显示，创伤后应激障碍患者有更频繁的精神病史。另一项研究显示，年轻患者在COVID-19后1个月抑郁和睡眠障碍的发生率高于老年患者。
直观地说，在患有最严重形式的急性 COVID-19 的患者中，应该会出现精神疾病。然而，关于症状或障碍的患病率与COVID-19严重程度之间的关联，尚未出现趋同的证据。一项基于电子健康记录的大型队列研究显示，在出现重度疾病（住院、入住ICU和急性脑病）的患者中，这些疾病的发生率更高。阿扎等 表明，急性 COVID-19 期间较高的全身免疫炎症指数（血小板×中性粒细胞/淋巴细胞）与 1 个月后的焦虑和抑郁症状以及 3 个月后的抑郁症状有关。然而，R阿曼等人没有重复这些发现。在迄今为止发表的最大的COVID-19幸存者队列之一中，Huang等 报告说，精神症状与最严重的急性 COVID-19 病例（即高流量鼻导管或机械通气）有关，但与氧依赖无关。然而，在其他几项研究中尚未观察到这种关联，包括需要重症监护的患者。
有趣的是，在急性COVID-19之后的几个月里，焦虑、抑郁和创伤后应激症状与伴随的呼吸困难有关。也有虚弱与胃肠道症状和认知障碍相关的报道。相比之下，未观察到急性COVID-19期间的神经系统症状与6个月后的精神症状之间存在关联。另一项研究显示，创伤后应激障碍患者在急性感染后3个月持续出现更多的躯体症状。最近一项使用电子健康记录的研究发现，与流感后相比，急性COVID-19后诊断的精神疾病与非精神症状并发的频率更高。
总之，COVID-19急性严重程度与随后的精神症状之间的关联仍不清楚。需要精心设计的前瞻性队列研究的结果。
认知后果
在 COVID-19 的急性期，存在感染神经系统表现的临床证据。“意识障碍”伴嗜睡、谵妄、脑肌病、脑膜炎和卒中已被报道为“神经-COVID”表现。在这些患者中，多达 56% 的患者脑部 MRI 被描述为异常，并且已观察到各种病变，包括缺血性卒中、软脑膜增强和脑炎。
在COVID-19后阶段，感染的神经系统后遗症（或新生表现）问题迅速出现。除了急性期开始的卒中或有记录的脑病患者的持续性中枢神经系统 （CNS） 损伤外，无急性神经 COVID-19 和/或脑成像正常的患者认知功能障碍的证据也在增加。事实上，在几项研究中，在急性COVID-19之后的4-5个月内，都有关于认知方面的抱怨，在受大流行病影响的国家之间有明显的相似性。一个困难是报告这些结局的异质性，没有标准化的评估。大多数研究报告了使用蒙特利尔认知评估和迷你精神状态检查等筛查工具对认知抱怨进行电话评估。有趣的是，尽管这些研究大多评估了出院后的COVID-19患者，但有些研究纳入了具有类似认知主诉的门诊患者。
然而，由于大多数这些研究的局限性，很难准确估计认知后遗症的确切患病率。许多纳入了有限数量的患者，仅使用自我管理的问卷或不包括对照人群。纳入的人群有时是异质性的（急性期住院或非住院患者，COVID-19的初步诊断，伴或不伴PCR检测阳性）。
当仅考虑客观认知评估时，全球有15-40%的患者报告了表现下降。最早的关于认知障碍的扩展报告之一由Almeria等人发表。他们报告了2020年春季第一波大流行中出院后35天内没有任何先前精神或认知史的35名来自西班牙的患者。所有患者都接受了大量的神经心理学测试，评估语言，视觉和工作记忆，记忆编码，注意力，处理速度和执行功能。总体而言，34%的患者有认知问题，这与认知表现明显无关。有主诉的患者在焦虑和抑郁测试中的得分明显更差，强调了认知和精神症状之间的联系。认知障碍与头痛、嗅觉丧失、急性期氧疗和腹泻有关，提示神经心理表现中严重的初始表现和持续症状的作用。据报道，与对照组相比，持续注意力、执行功能、视觉空间处理和记忆力下降。Soldati等人报告说，从 COVID-19 中康复的患者中有 13% 符合轻度认知障碍的标准，正如在患有其他病毒感染（如 HIV）的患者中观察到的那样。值得注意的是，一些研究纳入了既往有心理健康改变的患者，但一些研究排除了这些患者，这再次限制了结论的外推。
神经系统症状和认知功能障碍可能由病毒相关的CNS损伤和/或非CNS全身表现（如缺氧或炎症）引起。人类冠状病毒被认为具有潜在的神经损害。与SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）一样，该病毒可能通过与ACE2的相互作用直接感染神经元，特别是在嗅觉区域，然后通过轴突转运至CNS。在冠状病毒感染的动物模型中，颞区和海马区似乎特别脆弱，正如在非冠状病毒呼吸道感染（如流感）中观察到的那样，并且可能是部分认知功能障碍的原因。
病毒相关中枢神经系统功能障碍的另一个间接作用可能是炎症。急性 COVID-19 期间产生的促炎细胞因子水平升高可穿过血脑屏障并激活星形胶质细胞和小胶质细胞。它们反过来诱导白细胞介素-1β的释放，其受体在海马神经元上广泛表达。此外，SARS-CoV-2 可能会降低 ACE2 介导的脑源性神经营养因子活性，从而从理论上防止过度的小胶质细胞活化和神经元炎症。最后，在COVID-19患者中检测到轴索损伤（神经丝轻链蛋白）和星形胶质细胞活化（神经胶质纤维酸性蛋白）的血清标志物水平升高，表明急性期可能存在CNS损伤，这种损伤可能在感染后持续存在。
最后，其他相互关联的因素，如初始感染的严重程度，可能是一些症状或后遗症的原因。事实上，对于入住ICU的患者，深度低氧血症和机械通气或体外膜肺氧合操作可能与长期持续的认知功能障碍和心理障碍有关，这可能与脑萎缩和脑室扩大的风险有关。COVID-19的系统表现和对中枢神经系统长期后果的管理的作用仍有待研究。
心脏方面的后果
与认知或精神后果相反，COVID-19后的心脏症状总是由急性心脏损伤的后遗症引起。事实上，在COVID-19的急性期，心血管受累是感染的首发表现之一。SARS-CoV-2通过多种机制影响心血管系统：病毒通过ACE2侵入心肌细胞、严重的全身炎症、与高凝状态相关的血管血栓形成、冠状动脉斑块不稳定引起的心肌缺血、低氧血症和应激性心脏病。
然而，COVID-19急性心血管表现的发生率和性质差异很大，从无症状肌钙蛋白升高到暴发性心肌炎导致心源性休克。20%的患者肌钙蛋白水平升高，但非特异性，因为可能由心肌缺血、心肌炎、肺栓塞或肾衰竭引起。此外，据报道，在与COVID-19无关的ARDS患者中，肌钙蛋白水平升高的比例相似。据报道，393例住院患者中有7%发生心律失常（机械通气患者中高达19%）。
基于急性 COVID-19 心脏症状类型和发病率的可变性，长期后遗症在很大程度上仍然不精确的发现并不奇怪。一项中国研究分别报告了9%和5%的患者在6个月时出现心悸和胸痛，但当然它们不特定于任何病变。在COMEBAC患者队列中，5%的非插管患者和18%接受机械通气的患者在急性发作4个月时检测到左心室射血分数<50%，但无LVEF<40%。然而，他们以前的心脏状况是未知的。有趣的是，LVEF <50% 与持续性呼吸困难的发生率增加无关。法国COVID队列研究小组最近的一篇出版物报道，COVID-19住院后6个月LVEF患病率相似<50%，舒张功能受损（8%）。然而，这种舒张功能障碍与临床症状无关。急性发作后也有舒张功能受损的报道，即使对于没有心脏病史且仅表现为轻度COVID-19的患者也是如此。尽管高达45%的COVID-19收治患者报告右心室收缩功能障碍，且与疾病急性期死亡率增加有关，但持续性右心室异常的患病率及其潜在的临床意义仍有待确定。
几项研究均相对较小，报告了COVID-19康复患者的心肌MRI评估。他们显示存在心肌水肿，坏死和纤维化，这可能是以前心肌炎的后遗症。这些异常中约有40%与心肌缺血无关。这些异常的发生率各不相同，在初次发作后3-4个月研究的患者中，有60%至30%不等。这些异常可能见于无急性心脏表现的患者。然而，这些异常的临床后果尚不清楚。
总之，虽然一些患者在初次 COVID-19 发作后 3-6 个月肯定会经历持续的心血管异常，但缺乏描述这些发作的确切发生率、后果、危险因素和晚期演变的大规模研究。
嗅觉和味觉障碍
在第一波COVID-19期间，观察到嗅觉和味觉障碍（OTD，即嗅觉丧失、嗅觉减退和老年）大幅增加，主要报道为SARS-CoV-2感染患者。因此，OTD被认为是COVID-19的主要诊断标准。根据OTD评估方法，轻度COVID-19患者的OTD患病率估计为56.5%-85.9%。COVID-19患者OTD的确切病理生理学仍有待阐明，但局部黏膜炎症和嗅觉上皮破坏似乎是主要机制。 相反，COVID-19似乎仅对嗅神经和脑区产生有限影响，至少在急性期。
在几个队列中研究了COVID-19患者的OTD长期随访，嗅觉恢复的预测因素仍有待确定。在一项大型欧洲研究中，要求 1363 名患有 OTD 的 COVID-19 患者在 OTD 发病后报告其嗅觉功能。在 2 个月和 6 个月时，分别有 75% 和 95% 的患者嗅觉恢复。嗅觉恢复预后不良与基线嗅觉客观评估的严重程度有统计学意义。较小的研究报告了类似的患病率，但住院患者的患病率更高。
内分泌后遗症
根据已知在几个内分泌腺中存在冠状病毒，以及在人下丘脑、垂体、甲状腺、性腺和胰岛中观察到的ACE2表达，研究人员假设SARS-CoV-2可能会影响内分泌系统。然而，内分泌紊乱可能属于COVID-19后综合征的证据尚不清楚。
COVID-19 最明显的后果是糖代谢控制。事实上，一些论点表明SARS-CoV-2与葡萄糖代谢异常的发生有关。一项针对无糖尿病病史的COVID-19患者的研究发现，新发高血糖、胰岛素抵抗和β细胞过度刺激。在这项研究中，在因 COVID-19 入院时新发高血糖患者中，∼35% 的患者在接下来的 6 个月内出现持续性高血糖，∼2% 的患者被诊断为显性糖尿病。有趣的是，对从 COVID-19 中康复的正常血糖患者进行连续血糖监测显示，血糖持续时间更长，其特征是葡萄糖浓度为 >140 mg·dL−1，与健康对照组相比，120分钟时平均餐后血糖更高，平均血糖更高，最低血糖水平更高。因此，即使在没有糖尿病病史的患者中，也应在 COVID-19 康复后至少几个月监测空腹血糖和血红蛋白 A1c 水平。
在 COVID-19 的急性期，甲状腺功能的改变已被描述为相互矛盾的观察结果。已有显性和亚临床甲状腺毒症的报道，主要由亚急性甲状腺炎引起。少数病例发现明确的自身免疫性病因。还观察到以促甲状腺激素（TSH）、甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸水平低为特征的非甲状腺疾病模式。 然而，迄今为止，关于 COVID-19 康复后甲状腺功能的数据并不一致。在少数报告随访（长达2-3个月）的研究中，TSH水平已恢复到基线水平。
目前，没有关于SARS-CoV-2对垂体有明显影响的报告。由于在 COVID-19 急性期使用高剂量皮质类固醇，人们假设促皮质功能不全，并且可能与长期 COVID-19 患者中观察到的疲劳有关。然而，最近的一项研究通过短时间Synacthen试验（250μg静脉推注）评估肾上腺功能，结果显示，根据疾病严重程度或皮质类固醇治疗史，Synacthen后皮质醇的基线或皮质醇峰值没有差异。在这项研究中，持续疲劳患者的皮质醇值和甲状腺功能测试在持续疲劳患者和没有疲劳的患者之间没有差异。最后，由于已有报道睾丸中存在ACE2受体，因此应评估SARS-CoV-2对性腺功能的影响。
其他
除了目前充分描述的急性后COVID的心脏呼吸，认知或精神表现外，还描述了各种其他临床表现，一些急性期的持续症状和一些其他新发症状。它们的机制仍有待确定。
全身乏力可能是患者在初次感染后报告的最常见的症状。在所有报道的分析急性期后6个月内的疲劳的系列中，40-70%的病人报告有疲劳。这种评价取决于用于评估气喘的工具（如Daher等人、Garrigues等人和Huang等人文章中的EuroQol EQ-5D-5L，Townsend等人使用的Chalder疲劳量表，以及COMEBAC系列研究中使用的改良疲劳量表）。持续疲劳的原因当然有多种来源。Ghosn等人报告了来自法国一个大型系列的数据，并描述了感染后3个月和6个月的持续症状。症状（包括疲劳）的持续存在与女性性别、ICU管理和入院时的症状数量有关。然而，其他研究报告称，急性感染期间病情严重和不严重的患者在6个月后都可能出现持续的疲劳。总的来说，正如我们和其他人所报告的那样，疲劳与生活质量的感知受损有关，也与持续的呼吸困难、认知申诉和精神症状有关。
然而，疲劳可能包括在感染后的疲劳综合征中，正如已经描述的疱疹病毒。许多病毒（尤其是Epstein-Barr病毒和巨细胞病毒）都与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）的出现有关。在MERS-CoV感染和SARS-CoV感染的病人中也有这种描述。ME/CFS是一种不甚明了的多系统疾病，包括严重的疲劳、运动后的恶感和疼痛，功能活动和生活质量大幅下降。这种疾病可能解释了SARS-CoV-2感染后观察到的一些症状，如肌肉无力、弥漫性疼痛、肌痛和关节痛，这些症状在多个已发表的系列报道中都有不同程度的报道。其他功能性症状，如荨麻疹/瘙痒、持续腹泻或体重减轻，也有描述。这些往往是非特异性的症状都在感染后的ME/CFS期间被描述过。
一个主要的困难是缺乏一个主要的假说来解释这些不同的症状。推测的解释受到质疑，如病毒蛋白在上皮细胞库中的持续存在、自身免疫、低水平的炎症（如在ME/CFS中观察到的）、线粒体功能障碍或病毒引起的自律神经失调，这只能部分解释心肺功能下降和持续的呼吸困难。总的来说，医生和病人都需要对这些持续的症状有更好的了解，以改善治疗。
结论
COVID-19的爆发对全世界的卫生系统都是一个重大挑战，需要完全调动卫生资源。由于连续的COVID-19浪潮，出现了SARS-CoV-2感染的慢性并发症，这些并发症被归类为 '急性COVID-19后综合症 '或 '长COVID-19'。急性COVID-19后综合征的患者会出现多因素的呼吸困难和多器官受累，通常有重叠的症状，导致他们的生活质量受到很大影响（图3）。值得注意的是，这些慢性症状与COVID-19最初的严重程度没有密切关系，其中一些症状可能包括在多系统疾病中，如CFS。鉴于全世界有数百万感染SARS-CoV-2的病人，以及对这些慢性并发症进行多学科管理的需要，在未来几个月里，急性COVID-19综合征将成为各医疗机构的一个主要问题。根据文献和COMEBAC研究的经验，在图4中我们提出了COVID-19后患者的多学科筛查和随访算法，基于COVID-19后4-6个月的问卷调查，可能在电话或远程咨询中进行，然后根据最初COVID-19的症状和严重程度，进行流动的多学科咨询，进行呼吸、神经心理和症状导向评估。需要进行国际合作，以更好地确定急性COVID-19后综合征的病理生理学、发病率、治疗效果和长期演变（12个月后）。
来源：
Post-acute COVID-19 syndrome，
European Respiratory Review 2022 31: 210185; DOI: 10.1183/16000617.0185-2021
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