缺血性脑卒中的急性期治疗新药与降低卒中复发的药物治疗探索

ISC23丨缺血性脑卒中的急性期治疗新药与降低卒中复发的药物治疗探索

脑卒中是我国乃至世界范围内的健康头号杀手，其中缺血性脑卒中占比约70%。急性缺血性脑卒中发病后1年的致死/残疾率为33.4%~33.8%，缺血性脑卒中急性期的治疗对改善神经功能、降低病死率具有重要作用，是脑血管病治疗的核心。缺血性脑卒中急性期的治疗原则主要是尽快阻止和逆转缺血性卒中的发生发展的病理生理过程，并且逆转其导致的病理结局。临床对于新型的安全有效的治疗药物的探索从未止步，并且希望可进一步的减少卒中的复发。在本届国际卒中大会（ISC23）上，涌现了许多治疗药物与相关治疗策略，本刊特选取部分整理如下，欢迎各位读者交流讨论分享。

Sovateltide改善急性缺血性脑卒中患者预后的多中心、随机对照III期临床研究A Multicentric, Randomized, Controlled Phase III Study with Sovateltide (Tycamzzi™) Improving Outcomes In Patients With Acute Cerebral Ischemic Stroke

Sovateltide（Tycamzzi™）是一种高选择性内皮素B受体激动剂，具有抗细胞凋亡活性，保护神经线粒体，促进神经血管重塑。其在临床前和临床I期、II期研究中均显示出显著的安全性和有效性。

本研究是一项在18-78岁的急性缺血性卒中（ACIS）患者中进行的前瞻性、多中心、随机对照的III期临床研究。纳入标准为经放射学确诊的缺血性脑卒中患者，并且持续24 h的NIHSS评分＞5分。排除颅内出血和接受血管内治疗的患者。Sovatetide分三次给药，每次0.3 μg/kg，分别于第1天、第3天和第6天（总剂量：0.9 μg/kg）以3 ± 1小时的方式间隔静脉推注。主要目的是根据从第1天到第90天的mRS评分、NIHSS评分和BI评分确定神经系统结局。

共有158名ACIS患者入选，其中137名完成了90天的随访。患者发别在卒中发作的（16.85 ± 0.74）h和（17.40 ± 0.67）h接受生理盐水（n=70，62%男性）或Sovateltide（n=67，66%男性）。两组患者的基线特征与SOC相似，并且对照组（7.44）和Sovateltide组（7.61）的Alberta卒中项目早期CT评分平均值相似。

经过90天的治疗，与基线相比，Sovateltide组的mRS改善≥2分（P=0.004）和NIHSS改善≥6分（P=0.033）的患者数量更多；而BI评分的改善（与基线相比，≥40分）无统计学差异（P=0.063）。治疗90天时，Sovateltide组的mRS评分（P=0.007）与NIHSS评分（P=0.003）显著低于对照组，BI评分（P=0.011）、生活质量评分EuroQol-EQ-5D（P=0.0055）则显著高于对照组。提示Sovateltide用于ACIS患者安全性高、耐受性良好，并可显著改善患者的神经功能预后，可能是一种新型、安全有效的ACIS治疗药物。

血管性血友病因子结合适体BB-031在健康志愿者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学研究：随机、双盲、安慰剂对照I期试验

Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 1 Study of VWF-binding Aptamer, Bb-031: Safety, Tolerability, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Activity In Healthy Volunteers

引言

血管性血友病因子（Von Willebrand Factor，VWF）是大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）卒中患者经血管内取栓术提取的血栓中普遍存在的成分。BB-031是一种修饰的RNA适配体，靶向VWF，可溶解闭塞性血栓，改善急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）临床前模型的预后。假设BB-031为安全、可耐受的，同时可以剂量依赖性方式抑制VMF结合和活性。

方法

研究纳入40名健康受试者随机分为BB-031组和安慰剂对照组（6:2），分别以0.1、0.3、1.0、2.0和4.0 mg/kg的单次递增剂量（SAD）进行药物或安慰剂的静脉推注。后进行系列的临床评估，并采集两组的血液样本用于药代动力学（PK）和药效学（PD）分析。PK分析应用Phoenix WinNonlin软件进行非房室模型分析。PD分析包括测量VWF抑制和全血血栓形成（血小板功能分析仪[PFA-200]）。

结果

BB-031在单次静脉注射高达4.0 mg/kg后28天内安全且耐受性良好。没有显著的不良事件（SAEs）或治疗相关不良事件（TEAEs）导致剂量中断。轻微事件包括1名受试者的静脉注射部位出血，1名受试者舌部溃疡轻微出血。所有轻微TEAE均无剂量依赖性。BB-031在所测试的剂量范围内表现出非线性的剂量依赖性血浆PK，其表观平均末端半衰期（t1/2）在0.1 mg/kg时为18 min，在4.0 mg/kg时为67 min。观察到VWF结合的剂量依赖性变化；单次静脉注射4.0 mg/kg后，相对于基线的最大平均变化>95%。最后，PFA-200结果显示，在所有剂量下，血栓形成被完全抑制(关闭时间≥300秒) ，抑制持续时间与剂量有关，并恢复到正常范围。

结论

BB-031的这项首次在人体中进行的单剂量爬坡研究表明，其单次静脉注射剂量为0.1-4.0 mg/kg是安全的，并且VWF的结合和血小板功能变化呈剂量依赖性。这些结果为未来研究包括AIS在内的血栓性疾病奠定了基础。

在 POINT 试验人群中早期启用他汀类药物并未减少早期卒中复发

Early Stroke Recurrence Is Not Reduced by Early Statin Initiation In The Point Trial Population

目的与背景

他汀类药物治疗在长期降低缺血性卒中风险方面的益处已得到充分证实，但他汀类药物治疗对初始缺血事件后早期卒中复发的直接影响尚不清楚。为了明确早期他汀类药物治疗对脑卒中早期复发的影响，研究者对新发TIA和轻型缺血性卒中的血小板抑制治疗（Platelet Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）试验进行了二次分析。

设计与方法

使用Cox比例风险回归分析评估了他汀类药物对随机分组后7天内早期卒中复发的影响。研究分别比较了指数事件之前受试者亚组服用他汀类药物和非他汀类药物的影响。

结果

在POINT试验中，大多数缺血性卒中的复发发生在早期，其中175例发生在试验开始后7天内，仅有105例复发在90天试验的剩余时间内。总体而言，入组时接受他汀类药物治疗的患者占比39%，在指数事件发生后7天内增加到79%。在指数卒中或TIA后的7天内卒中复发的Cox比例风险分析中，服用他汀类药物对基线时未服用他汀类药物的受试者无显著影响（校正后P=0.34）。相比之下，入组前即服用他汀类药物可降低早期卒中复发风险 (校正后HR=0.31，P=0.001)。

结论

在新发TIA和轻型缺血性卒中的POINT试验人群中，既往服用过他汀类药物治疗可降低指数卒中或TIA后7天内早期卒中复发的风险，而卒中或TIA后初始服用他汀类药物治疗对降低早期卒中复发风险没有影响。

参考文献：[1] Gulati A, Adwani S, Vijaya P, et al. A Multicentric, Randomized, Controlled Phase III Study With Sovateltide (Tycamzzi™) Improving Outcomes In Patients With Acute Cerebral Ischemic Stroke[J]. Stroke, 2023, 54(Suppl_1): A88-A88.[2] Nimjee S M, Wheeler D, Nelson S, et al. Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 1 Study Of Vwf-binding Aptamer, Bb-031: Safety, Tolerability, Pharmacokinetic And Pharmacodynamic Activity In Healthy Volunteers[J]. Stroke, 2023, 54(Suppl_1): A94-A94.[3] Azizi E, Prabhakaran S, Brorson J R. Early Stroke Recurrence Is Not Reduced By Early Statin Initiation In The Point Trial Population[J]. Stroke, 2023, 54(Suppl_1): A91-A91.