危重症患者氧疗目标的选择策略—保守性氧疗

作者：周语嫣

单位：四川大学华西医院

一、氧疗是一把双刃剑

危重症患者大多合并低氧，需要呼吸支持。氧疗（包括机械通气中的氧气补充）是危重症患者最常见的支持措施之一，但在早期存在过度使用。危重症患者的最佳氧合目标尚不明确。如果供氧不足，低氧血症可导致组织缺氧甚至最终的细胞死亡。而充足的供氧能够纠正低氧并缓解临床症状，却也可能带来一系列高氧损伤。一般来说，在FiO2超过0.6的患者中，氧中毒的可能性会增加。较长的暴露时间会导致更严重的肺损伤[1, 2]。

高浓度吸氧对机体造成的影响包括[3, 4]：

（1）直接的肺毒性：①急性渗出期：间质和肺泡水肿，肺泡内出血，纤维性渗出液，透明膜形成以及毛细血管上皮细胞和Ⅰ型肺上皮细胞破坏。②亚急性增殖期：可出现Ⅱ型肺泡上皮细胞的间质纤维化，成纤维细胞增殖和增生的特征，氧中毒时肺功能的变化包括肺顺应性降低、吸气和呼气肺容积和速率降低以及CO2扩散能力降低，并且在氧中毒中可见肺活量逐渐下降。③高氧暴露与肺部微生物菌群改变相关，且快于肺损伤的发展，并导致耐药菌的选择。④抑制免疫系统，增加呼吸机相关性肺炎的发生率。

（2）吸收性肺不张。

（3）血液和组织中高PaO2的全身影响：从PaO2水平达到或高于150 mmHg开始出现高氧性血管收缩。这种血管收缩效应因组织床不同而不同，在脑、视网膜和心脏组织中表现突出。高氧可引起脑灌注减少10%～30%。全身血管阻力的增加会导致心率、心输出量和心脏指数的降低。高氧血症还通过氧自由基的生成和氧化应激反应对其他器官（如肾脏）等造成损伤。

有多项观察性研究已经总结了高氧暴露与成人危重症患者临床结局之间的关系。由于这些研究时间跨度非常大，并且不同研究中高氧暴露的定义以及暴露持续时间存在差异，所以很难进行研究之间的相互比较。但这些研究均发现，PaO2与患者死亡率之间存在“U”型关系，即PaO2特别低以及特别高的患者死亡率更高。

然而，有调查研究显示在ICU中高氧血症（PaO2＞120 mmHg）非常常见。而在这部分高氧血症患者中，仅有25%的患者吸入氧浓度（FiO2）被下调。特别是在FiO2本身就小于40%的患者中，即使已经出现了高氧血症，临床上也更倾向于不调整FiO2[5]。虽然此类的调查研究没有更新的结果，但可能是出于对患者安全的考虑，目前临床实践的倾向仍与之类似。

二、保守氧疗的理念

随着人们对高氧血症以及组织高氧的潜在危害性认识的提高，对于氧疗的安全性也愈发重视。开放性氧疗（liberal oxygen therapy）或传统氧疗（conventional oxygen therapy）通常是较为自由地提高FiO2，为患者提供充足的氧合，以保证患者的安全。患者出现高氧暴露的风险较高。保守性氧疗（conservative oxygen therapy）是相对于开放性氧疗提出的，以尽量避免低氧血症为前提，尽可能降低FiO2以避免高氧损伤，维持相对较低的动脉血氧饱和度或PaO2的氧疗策略。在早期的可行性研究中，其目标范围设置为SpO2 88%～92%。

保守性氧疗具有避免前述高氧损伤的理论优势，但也存在一定的局限：①患者PaO2不易精确控制，仅依靠SpO2存在延迟并受多种因素影响。②暂无明确的目标范围，而过度追求低氧可能会增加患者暴露于低氧血症中的风险，导致组织缺氧甚至脏器功能衰竭。③过低的PaO2也会增加患者的死亡率，可能会影响医生对患者病情的判断，主观上预估患者发生低氧血症的风险更高，从而延迟撤机，存在增加患者呼吸机相关性肺炎等风险。

三、保守氧疗的临床研究

1. 保守性氧疗的安全性及可行性研究

2016年发表在Am J Respir Crit Care Med上的一项研究纳入了103例ICU患者，选择的是接受机械通气时间＞24 h的患者，将其随机分入保守组和开放组，保守组的目标是SpO2维持在90%～92%，开放组的目标是SpO2≥96%。在这项研究中，保守组患者的死亡风险并未增加，其结果支持在接受机械通气的患者中采用保守性氧疗策略的安全性和可行性[6]。这也为后续研究奠定了理论基础。

同年在JAMA上发表了一项单中心开放标签的RCT研究。该研究中保守组设置的氧合目标是PaO2维持在70～100 mmHg或SpO2维持在94%～98%。开放组PaO2≤150 mmHg或SpO2维持在97%～100%。最初计划的样本量为660例患者，但由于纳入480例患者后入组困难，该研究提前停止。对已纳入研究的患者进行分析发现：对于ICU住院时间超过72 h的重症患者，保守性氧疗策略较常规氧疗能降低ICU死亡率的。该研究的一些次要指标得出的阳性结果也支持保守性氧疗策略的实施，例如院内死亡率、休克及菌血症的发生率更低，以及无呼吸机时间更长[7]。

2020年发表在NEJM上的ICU-ROX试验纳入机械通气成人患者1000例，保守组SpO2的目标范围是91%～96%，FiO2调整为达到该范围的最低水平（包括0.21）。开放组SpO2目标范围是≥91%，没有上限，不鼓励将FiO2降低到0.3。该研究发现两组患者28天无呼吸机天数、90天或180天死亡率之间没有差异，同样验证了保守性氧疗的安全性[8]。

2021年发表在NEJM上的HOT-ICU试验是一项多中心随机对照研究，也是迄今为止就保守性氧疗安全性问题开展的样本量最大的一项研究。该研究对收住ICU（随机分组前入住<12 h）开放氧疗系统10 L/min或闭合氧疗系统FiO2高于0.50的2928例患者进行了研究。将患者随机分为低氧目标组（PaO2目标60 mmHg）和高氧疗目标组（PaO2目标90 mmHg)。两组日平均PaO2中位数分别为70.8 mmHg和93.3 mmHg，FiO2中位数分别为0.43和0.56。结果显示：两组患者90天死亡率无明显差异，次要结局如无生命支持天数、出院后存活天数、新发休克、心肌缺血、缺血性卒中及肠道缺血，在两组之间亦无显著差异，认知能力等长期预后仍在研究中[9]。

2020年发表的LOCO2研究共纳入了205例ARDS患者，研究最终因保守组中有5例患者出现了肠系膜缺血而提前终止[10]。该研究中，开放性氧疗组PaO2的目标为90～105 mmHg，SpO2目标为≥96%，持续7天。保守性氧疗组PaO2的目标为55～70 mmHg，SpO2目标为88%～92%，持续7天。研究主要结局为28天和90天死亡率。结果显示：第28天，保守组和开放组死亡率分别为34.3%和26.5%，两组间无显著差异；在第90天，保守组和开放组死亡率分别为44.4%和30.4%，保守组显著高于开放组。对这样的结果我们进行分析：首先，该研究纳入的是ARDS患者，病情变化相对较快，动态监测PaO2存在一定难度，较难控制PaO2在各个研究所设置的保守性给氧范围内。其保守组给氧目标55 mmHg和SpO2目标88%～92%水平较低，部分患者已出现低氧血症。其次，研究期间保守组患者俯卧位应用少于开放组（34.3% vs 51.0%），且PEEP相对较低。再次，该研究纳入患者均为ARDS，ICU-ROX和HOTICU包含的ARDS患者比率更低，HOT-ICU包括慢性阻塞性肺疾病患者（19.3%）和心脏骤停患者（11.5%），ICU-ROX包括许多急性脑部疾病患者（40%），而这些群体都被认为保守氧气目标的潜在好处更大。最后，该研究脓毒症患者比例更高（高氧血症因全身血管收缩效应可能对脓毒症有潜在的益处）。

近年来有多项大型RCT发表，除了LOCO2研究，其余大部分研究都支持保守性氧疗是安全的。这些结果显示没有明显改变患者死亡率的研究正是保守性氧疗安全性和可行性的体现。在这样的背景下，有更新的氧合目标分组的多中心RCT研究发表，该研究比较了中低动脉血氧分压目标（60～90 mmHg）以及中高动脉血氧血压目标（105～135 mmHg）是否能减轻全身炎症反应综合征（SIRS）的重症患者的器官功能障碍^[11]。研究纳入574例SIRS患者，结果显示：SOFARANK评分、机械通气时间住院死亡率在两组间无显著差异，在一定程度上也能说明保守性氧疗的安全性。

2. 最佳氧合目标的探索

氧合水平与院内死亡率之间存在U型关系，高氧暴露时长与院内死广率之间呈线性关系[12]。最初提出保守性氧疗设定的范围是88%～92%，这一范围是否是最佳的氧合目标呢？

2018年发表在Lancet上的一篇系统回顾和Meta分析探讨了开放性氧疗与保守性氧疗对成人急症患者死亡率和发病率的影响[13]。该分析纳入了25项RCT研究，共16307例患者，包括脓毒症、急重症、创伤、卒中、心跳呼吸骤停、心肌梗死、急诊手术患者，慢阻肺患者被排除。开放氧疗组为设置用氧浓度更高的组，保守组为设置用氧浓度更低的组。最终发现，开放性氧疗组住院死亡率和30天死亡率均明显增加。荟萃回归分析显示，SpO2处于中间水平的患者死亡率最低，＞96%时死亡率随SpO2升高而上升，并提出SpO2最佳范围为94%～96%。

2020年发表在Chest上的一篇文章回顾性分析了两个电子数据库（MIMIC和eICU）中的病历数据，其结果同样显示了氧合与死亡率之间的“U”型关系，并且提出最佳SpO2范围为94%～98%[14]。

在2018年BMJ发表的关于危重症患者氧疗指南中，对于SpO₂＞96%的患者应停止氧疗（强推荐）；SpO2＞93%的患者，并不需要氧疗（强推荐）[15]；由此提出的一个相对更优的氧合范围是93%～96%。2021年AARC成人氧疗指南建议，对于住院或危重症患者，推荐的SpO2范围是94%～98%，而对慢阻肺患者，推荐的范围是88%～92%[16]。

在上述研究结果基础上，有学者进行了这样一项研究，首次将各指南以及各观察性研究证据认为的最佳（中间）的SpO2目标与较低和较高的目标进行比较[17]。研究纳入2541例患者，采用整群随机对照，SpO2较低目标（90%；88%～92%）、中等目标（94%；92%～96%）或较高目标（98%；96%～100%）。各组SpO2均数的中位数分别为94%、95%和97%，FiO2分别为0.31、0.37和0.45。遗憾的是，该研究主要结局指标—28天无机械通气天数和28天死亡率之间并无显著差异，并不支持既往观察性研究提出的氧合和临床结果之间的U型关系。虽然该研究对氧疗目标的控制做得很好，但其纳入患者的选择性很低，可能导致部分患者的获益或者有害无法体现。

目前正在进行中的大型研究，UK-ROX试验（ISRCTN13384956）将更多验证经济效应；Mega-ROX试验（ACTRN12620000391976）有着更大的样本量、更优质的干预策略，其试验结果将有能评估一些备受关注的亚组是否能获益（如，缺氧缺血性脑病和脓毒症）。

四、总结

保守性氧疗策略是安全可行的，目前指南推荐目标范围93%～96%或94%～98%，仍需进一步探索。对患者临床结局的影响，受患者原发疾病的影响，在存在缺血缺氧后（如心肺复苏术后、缺血缺氧性脑病）患者中，可能存在潜在的益处。保守性氧疗策略的目标应该是平衡氧供与氧耗的刚好状态，仍需要更多更高质量的研究来探索其合适的上限和下限以及获益人群。

参考文献

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[1] Davis WB, Rennard SI, Bitterman PB, et al. Pulmonary oxygen toxicity. Early reversible changes in human alveolar structures induced by hyperoxia[J]. N Engl J Med, 1983, 309(15):878-83. 

[2] Asfar P, Singer M, Radermacher P. Understanding the benefits and harms of oxygen therapy[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(6):1118-1121. 

[3] Brugniaux J V, Coombs G B, Barak O F, et al. Highs and lows of hyperoxia: physiological, performance, and clinical aspects[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2018, 315(1):R1-R27. 

[4] Hochberg C H, Semler M W, Brower R G. Oxygen Toxicity in Critically Ill Adults[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2021, 204(6):632-641.

[5] de Graaff A E, Dongelmans D A, Binnekade J M, et al. Clinicians' response to hyperoxia in ventilated patients in a Dutch ICU depends on the level of FiO2[J]. Intensive Care Med, 2011, 37(1):46-51. 

[6] Panwar R, Hardie M, Bellomo R, et al. Conservative versus Liberal Oxygenation Targets for Mechanically Ventilated Patients. A Pilot Multicenter Randomized Controlled Trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2016, 193(1):43-51.

[7] Girardis M, Busani S, Damiani E, et al. Effect of Conservative vs Conventional Oxygen Therapy on Mortality Among Patients in an Intensive Care Unit: The Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2016, 316(15):1583-1589. 

[8] ICU-ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group; Mackle D, Bellomo R, et al. Conservative Oxygen Therapy during Mechanical Ventilation in the ICU[J]. N Engl J Med, 2020, 382(11):989-998.

[9] Schjørring O L, Klitgaard T L, Perner A, et al. Lower or Higher Oxygenation Targets for Acute Hypoxemic Respiratory Failure[J]. N Engl J Med, 2021, 384(14):1301-1311. 

[10] Barrot L, Asfar P, Mauny F, et al. Liberal or Conservative Oxygen Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. N Engl J Med, 2020, 382(11):999-1008. 

[11] Gelissen H, de Grooth H J, Smulders Y, et al. Effect of Low-Normal vs High-Normal Oxygenation Targets on Organ Dysfunction in Critically Ill Patients: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2021, 326(10):940-948. 

[12] Helmerhorst H J, Arts D L, Schultz M J, et al. Metrics of Arterial Hyperoxia and Associated Outcomes in Critical Care[J]. Crit Care Med, 2017, 45(2):187-195. 

[13] Chu DK, Kim LH, Young PJ, et al. Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet, 2018, 391(10131):1693-1705. 

[14] van den Boom W, Hoy M, Sankaran J, et al. The Search for Optimal Oxygen Saturation Targets in Critically Ill Patients: Observational Data From Large ICU Databases[J]. Chest, 2020, 157(3):566-573. 

[15] Siemieniuk R A C, Chu D K, Kim L H, et al. Oxygen therapy for acutely ill medical patients: a clinical practice guideline[J]. BMJ, 2018, 363:k4169.

[16] Piraino T, Madden M, Roberts K J, et al. AARC Clinical Practice Guideline: Management of Adult Patients With Oxygen in the Acute Care Setting[J]. Respir Care, 2022, 67(1):115-128. 

[17] Semler M W, Casey J D, Lloyd B D, et al. Oxygen-Saturation Targets for Critically Ill Adults Receiving Mechanical Ventilation[J]. N Engl J Med, 2022, 387(19):1759-1769. 

作者简介

周语嫣

• 四川大学华西医院呼吸治疗科呼吸治疗师

• 四川大学华西临床医学院呼吸治疗系硕士

• 从事呼吸治疗设备方面研究

• 以第一作者发表相关论文2篇

• 参与编写多部呼吸治疗相关书籍