打鲍曼不动，多粘菌素联合美罗培南好？非也非也！

文章来源

Paul M, Daikos GL, Durante-Mangoni E, et al. Colistin alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: an open-label, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2018. 18(4): 391-400.

快速阅读

在以色列、希腊和意大利的六家医院进行的临床随机对照试验中，纳入碳青霉烯非敏感革兰氏阴性菌引起的菌血症、呼吸机相关性肺炎、医院获得性肺炎或尿脓毒症的成年人。患者接受随机分配(1:1)，一组使用多粘菌素，一组使用多粘菌素+美罗培南。治疗成功的定义为：存活、血流动力学稳定、SOFA评分、肺炎患者动脉氧分压与吸入氧浓度的比值稳定或改善、菌血症患者微生物治愈情况。在随机分组后14天，主要结局为临床失败，定义为不符合意向治疗分析的所有成功标准。最终发现，患者以肺炎或菌血症为主(355/406,87%)，感染以鲍曼不动杆菌为主(312/406,77%)。随机分组后14天，粘菌素单药治疗(156/198,79%)和联合治疗(152/208,73%)的临床失败无显著差异。鲍曼杆菌感染患者的结果相似。联合治疗增加了腹泻的发生率(56例[27%]vs 32例[16%])，并降低了肾损伤患者或具有肾损伤风险患者的轻度肾功能衰竭的发生率(124例患者中37例[30%]vs 125例有肾损伤风险的患者中25例[20%])。所以，联合治疗并不优于单一治疗。在粘菌素的基础上添加美罗培南并没有改善严重鲍曼杆菌感染的临床失败。

介绍

革兰氏阴性菌对碳青霉烯的耐药性在世界范围内正在增加。这些分离株对大多数其他种类的抗生素具有耐药性。多粘菌素类抗生素，包括粘菌素和多粘菌素B，在世界大多数地区对耐碳青霉烯革兰氏阴性菌仍保持敏感性。在体外，与单独使用多粘菌素相比，多粘菌素-碳青霉烯烯联合使用表现出不同程度的协同作用，并提高了杀菌活性，尤其是对鲍曼杆菌。

在对欧洲和美国9个国家的大型医院(>800张床位)的调查中，其中耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的联合比例为81%，（92/114），鲍曼杆菌血症联合治疗比例为59%(48/67)，其中多粘菌素-碳青霉烯是首选组合，分别为75%和71%。在临床上，这种组合并非无害;碳青霉烯类可能有利于艰难梭菌感染，而碳青霉烯类的使用，能够诱导其他细菌碳青霉烯类耐药，引起其他耐药菌的携带或者感染。

方法

本研究是一项研究者发起、多中心、开放标签、平行组、随机对照试验。在六家医院进行。我们纳入了由碳青霉烯不敏感（MIC > 2mg /L）引起的严重感染的成年人，对粘菌素敏感的革兰氏阴性菌(鲍曼杆菌和肠杆菌科MIC≤2mg/L，铜绿假单胞菌MIC≤4mg/L)。感染包括菌血症、明确的呼吸机相关肺炎或医院获得性肺炎、可能的呼吸机相关肺炎和尿脓毒症。患者被随机分配，比例为1:1，一组粘菌素单一治疗，一组粘菌素和美罗培南联合治疗。

随机化后14天的主要结局是临床成功，不符合所有成功标准的患者被归类为临床失败。成功被定义为患者存活、血流动力学稳定性(收缩压>90 mm Hg，不需要血管加压剂支持)、SOFA评分改善(基线SOFA≥3时，我们要求评分至少提高30%；基线SOFA <3时，我们要求评分保持不变或降低)、肺炎患者动脉血氧分压与氧分数之比的稳定或恒定、菌血症患者的微生物治疗成功(指14天及以后，血液中无细菌)。次要结局包括28天和14天的全因死亡率、临床失败或治疗改变、微生物学失败（定义为随机分组后第7天或之后复测的细菌与原先一致）、发热持续时间、机械通气时间、重症监护病房住院时间和住院总时间。重复感染(定义为与初始分离物不同、对碳青霉烯类耐药的细菌物种引起的临床感)、粘菌素耐药性发展(定义为指标分离物或其他临床分离物中粘菌素耐药性的发展)、幸存者出院时的功能能力以及不良事件。随访于死亡第28天完成。

结果

患者入组时间为2013年10月1日至2016年12月31日。在经过筛选的802名患者中，406人被纳入试验: 198例随机分为粘菌素单药组和208例粘菌素-美罗培南联合治疗组。主要病原菌为鲍曼 (312/406,77%)，大多数患者为呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎(182,45%)或菌血症(173,43%)。

在主要结局(即第14天的临床失败)方面，粘菌素单药治疗和联合治疗没有显著差异，单药组198名患者中的156例(79%)失败，联合组208例患者中152例(73%)符合临床失败标准。联合治疗失败的RR为0.93 (95% CI为0.83 - 1.03)，风险差异为- 5.73%(- 13.89 - 2.43)，按照试验方案，联合治疗没有优势。到第14天，406例患者中有134例(33%)死亡;在272例存活患者中，有167例(61%)的SOFA没有改善或恶化。血液动力学的不稳定性(0例)、持续菌血症(6例)和肺炎患者的呼吸衰竭(1例)对主要结局的贡献很小。

随机分组后14天和28天病死率方面，接受粘菌素治疗的患者和接受联合治疗的患者，无显著差异，比例分别为(64/198 [32%]vs 70/208 [34%])、(86/198 [43%]vs 94/208[45%])。两组生存曲线没有差异(log rank p= 0.66)，所有定义的次要结局也没有任何显著差异。在接受通气治疗的患者中，联合治疗的患者脱离机械通气的时间更短，而在重症监护病房存活的患者中，接受粘菌素治疗的患者转出ICU的时间更短。微生物学失败上，两组无差异(单药治疗62/198 [31%]vs联合治疗73/208[35%])，分离出新的碳青霉烯类耐药菌株方面，两组无差异(10/198 [5%]vs 18/208)[9%])，分离出耐粘菌素细菌方面，两组无差异(11/198 [6%]vs 10/208[5%])。

按方案分析人群包括87%(354/406)的患者;27名患者(7%)在随机分组后48小时内死亡，25名患者(6%)在治疗的前5天改变了治疗方案。粘菌素单药治疗组的治疗修改率更高，两组分别为(17/198, 9%)vs(8/208,4%);p = 0·047)。在临床失败、28天死亡率和14天死亡率方面，按方案人群与意向治疗人群分析，结果相似。

在预先设定的亚组分析中，联合治疗组在呼吸机相关肺炎、医院获得性肺炎或血液感染患者中(排除可能的呼吸机相关肺炎和尿脓毒症患者)，，临床失败较少，尽管这种差异不显著(RR 0.9;95% CI 0.8 - 1.004)，此外， 14天和28天的死亡率相似。在接受不适当的经验性抗生素治疗的患者中，结果与总体分析相似。在事后亚组分析中，与单药治疗相比，在肠杆菌科感染亚组中，联合治疗在随机分组后14天的失败率更低，在随机分组后28天的死亡率更低(差异不显著)，14天死亡率无差异。肠杆菌科感染以血流感染为主(56/73,77%)，尤其是肺炎克雷伯菌(65/ 773,89%)。对于鲍曼杆菌，单药治疗和联合治疗在临床失败方面没有差异(RR 0.97, 95% CI)0.87 - 1.09)， 14天和28天死亡率也没有差异。

讨论

在本随机对照试验中，粘菌素-美罗培南联合治疗与粘菌素单药治疗相比，没有取得更好的结果，该试验纳入406例碳青霉烯耐药革兰氏阴性细菌引起的严重感染患者。试验中的大多数患者患有呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎或菌血症。406例患者中有308例(76%)在第14天出现临床失败，两组间无显著差异。28天死亡率为44%(108/406)，两组相似。除了腹泻增加和联合治疗肾衰竭发生率降低外，各组间所有结果均无显著差异。试验结果主要与鲍曼有关，因为77%的患者感染的原因是鲍曼。

我们试验的主要优势随机试验，能够消除选择偏差，以及临床试验的真实性。试验中的治疗方案是标准化的，目标是最佳剂量，试验控制伴随抗生素的使用。队列代表临床实践中接受治疗的患者群体，这从基线患者特征可以看出。

观察性研究和我们的随机试验的共同点是患者群体的异质性。在以产碳青霉烯酶肺炎克雷克菌为重点的观察性研究中，异质性与碳青霉烯类和粘菌素的mic、感染来源和治疗方案有关。在我们的试验中，异质性与不同细菌有关。即使相同的细菌种类，也可能存在耐药机制上的异质性，正如鲍曼杆菌所显示的那样。在希腊,产oxa -23的分离株自2011年以来占主导地位；在意大利，产生oxa-23的分离株占有优势地位，但现在可能涉及额外的碳青霉烯酶水解D类β-内酰胺酶。在以色列，主要机制是OXA-24、OXA-40和OXA-58。

结论

联合治疗在生存、临床治愈、微生物治愈或耐药性方面，不具有优势。鉴于碳青霉烯类药物可能促进碳青霉烯类药物耐药性，我们建议不常规使用碳青霉烯类药物治疗碳青霉烯类药物耐药的鲍曼感染。

下图：流程图

下图：生存曲线

下图：结局指标

下图：亚组分析

下图：副反应