高氧血症对重症患者的危害及管理措施

来源：中华危重病急救医学, 2022,34(3) : 333-336.

氧气治疗法（简称氧疗）是指在治疗过程中给予患者高于大气浓度的氧气吸入来维持人体氧代谢平衡的一种治疗方式，用以改善人体氧合情况，纠正低氧血症，保证重要组织器官的氧气需要，对危重患者的治疗有着举足轻重的作用^[1]。合理的氧疗可以防止组织细胞发生缺氧，对人体器官、组织的恢复和预后十分重要。然而，临床上约15%~50%的危重患者因过度氧疗而导致高氧血症，严重影响患者预后。高氧情况下会产生有毒性作用的活性氧（reactive oxygen species，ROS），造成人体多个重要器官和组织的损伤^[2，3]。近年来，高氧血症的危害得到国内外许多学者的重视，尽管充足的氧气输送对治疗低氧血症是必要的，但过量补充氧气的潜在有害影响也越来越受到人们的关注。研究显示，高氧状态下可激发机体产生大量ROS，引起氧化应激和炎症反应，造成高氧急性肺损伤（hyperoxia-induced acute lung injury，HALI）、呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）、心脏和脑血管阻力增加、再灌注损伤、急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），导致患者预后差，病死率升高^{[4，5，6，7，8]}。尽管高氧血症有如此多危害，氧疗仍然没有得到很好的管理，缺乏规范的氧疗实施办法。现收集整理国内外有关高氧血症的文献进行综述，以提高临床医生和护士对过度氧疗的认识，预防和避免高氧血症的发生，为制定氧疗规范及相关研究提供依据和方向。

1　高氧血症的诊断及发生机制

1.1　诊断标准：

目前国内外尚无针对高氧血症的统一诊断标准。国内对高氧血症的诊断标准为在抢救或进行氧疗时，患者吸入高浓度氧气或纯氧、机械通气时吸入高浓度氧气或潮气量过高导致动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO₂）高于正常值的临床表现^[9]。临床上通常将PaO₂≥120 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）定义为高氧血症。国外研究显示，Six等^[10]定义高氧血症为脉搏血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO₂）≥0.98；Durlinger等^[11]定义高氧血症为PaO₂>100 mmHg或>125 mmHg；而Page等^[12]将低氧定义为PaO₂<60 mmHg，常氧为PaO₂ 60~120 mmHg，高氧为PaO₂>120 mmHg。由此可见，高氧血症诊断标准不尽相同，流行病学也有一些差异。随着人们对高氧血症危害的重视程度逐渐升高，近年来出现一系列相关的研究结果，然而各项研究的结论存在诸多差异，因此需要将研究设计、研究人群以及高氧血症的诊断标准等因素作为基本的评估指标，辨证地看待各项研究结论^[13]。如今，国内亦有学者开始关注高氧血症对危重症患者的影响和危害，但相关临床研究和循证学依据较少，有待大量研究证实^[14]。

1.2　发生机制：

高氧的影响主要考虑为氧气作为氧化剂的影响，氧气的这一特性会对细胞造成严重影响，主要表现为血管收缩、炎症和ROS的形成。ROS是一种多功能分子，在调节细胞内信号通路和宿主防御功能方面发挥着重要作用，此外，ROS在临床疾病、组织损伤、器官功能障碍中也发挥一定作用。氧疗过程中有氧细胞代谢产生的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）能合成副产物ROS，对人体有毒性作用，活性较高的ROS释放内源性损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）分子，引起细胞膜破裂，破坏酶活性、线粒体和DNA结构，最终使细胞死亡或引起组织器官损伤和破坏^[15]。通常情况下人体具有一定的抗氧化能力，并且保持氧化和抗氧化的相对平衡状态，而高氧情况下不仅会打破机体的这种平衡状态，还会产生更多的ROS，且生成速率远超过清除速率，从而导致氧化应激反应进一步加剧，使机体抗氧化能力降低，引起组织和器官发生过氧化损伤^[16，17]。另外，炎症发生的关键在于核转录因子-κB，该因子在高氧条件下呈高表达状态，激发严重的炎症反应，激活细胞凋亡通道，加剧炎症反应和细胞凋亡^[18]。

2　高氧血症对机体的危害

近年来，危重症患者发生高氧血症的现象逐渐受到国内外学者的广泛关注。有研究显示，重症监护病房（intensive care unit，ICU）内约50%的患者发生高氧血症，严重危害重要器官和组织，与患者住院时间、病死率及预后等密切相关^{[3，4，6，19，20，21，22，23，24，25，26]}（表1）。

表1

高氧血症对机体危害的文献总结

2.1　对心脑血管的影响：

高氧主要引起每搏输出量和心排血量下降，使心率降低，同时增加全身血管阻力，减少冠状动脉（冠脉）血流和心肌耗氧量^[27]。高氧还具有血管收缩效应、增加氧自由基，导致冠脉血管阻力和外周血管阻力增加，引起细胞毒性和再灌注损伤^{[20，24，26，28]}。在无并发症的心肌梗死患者中，高流量氧气可能与更大的梗死面积和更高的病死率相关^[20]。在缺血一段时间后的再灌注过程中，氧自由基引起细胞毒性损伤，氧自由基的产生可能与PaO₂成正比^[24]。一项关于ST段抬高型心肌梗死患者的研究显示，高氧是心肌梗死面积增大、心律失常和心肌梗死复发的影响因素^[25]。高氧诱导的血流动力学变化对心力衰竭患者的影响不容忽视，但高氧影响心脏的具体机制仍需深入探索。另外，有研究表明，与普通空气相比，使用高氧气体纠正动脉缺氧对机体心率、心排血指数、外周血管阻力指数和动脉硬化程度的影响更为显著，这一发现具有重要的临床意义^[26]。因为高氧会引起外周血管阻力增加和心输出量减少，这对危重症患者可能是有害的。对于急性脑血管疾病患者，高氧可增加迟发性脑缺血的发生风险，使患者预后更差，患病率和病死率升高^[23，29]。

2.2　高氧肺损伤：

长时间高流量吸氧引起肺组织结构和功能发生改变，肺毛细血管内皮细胞产生大量ROS，过多的ROS破坏人体氧化/抗氧化系统并导致炎症因子释放，造成高氧肺损伤^{[30，31，32]}。ICU行机械通气患者长期接受超生理水平氧疗，高浓度氧气使细胞产生大量ROS，影响酶活性，导致细胞变性，破坏细胞膜正常功能，损害肺泡上皮细胞结构。高氧还可破坏Ⅱ型肺泡上皮细胞，引起肺成纤维细胞凋亡和迁移水平增加，血管内皮细胞通透性增加，加剧氧化损伤，使其修复能力下降，肺泡渗出增多，引起肺水肿^[33]。同时，高氧打破机体促炎症因子/抗炎症机制平衡，大量炎症因子，如白细胞介素（interleukins，IL-1、IL-6）、肿瘤坏死因子-α等，使中性粒细胞和巨噬细胞聚集，产生更多ROS、溶解酶等，造成肺损伤^[19，34]。

2.3　高氧血症与VAP：

研究显示，高氧血症是VAP的独立危险因素，患者吸入高浓度氧气时间越长，越易发生VAP^[3，35]。ICU是发生院内获得性肺炎等感染的'重灾区'，临床病死率较高，尤其是术后行机械通气患者，肺不张严重影响咳痰反射，使痰液难以排除，增加了下呼吸道感染风险，也使VAP发生率显著增加。高氧血症更易损害肺泡巨噬细胞迁移、吞噬细胞等功能，引起肺部毒性作用，导致急性肺损伤，使呼吸机使用时间延长，VAP发生率升高^[35]。虽然高氧血症与VAP之间联系紧密，但尚缺乏高级别的循证医学证据，仍需更多临床研究支持，并制定合理的氧疗措施，减少VAP的发生。

2.4　高氧血症与AKI：

AKI是指多种原因引起的肾功能急剧下降，短时间内出现血清肌酐水平快速升高，引起少尿或无尿，水和电解质失衡等一系列综合征^[36]。肾脏是高氧血症损害的重要器官之一，高氧引起的氧化应激会导致肾损伤。例如，体外循环心脏手术期间，术中高氧使机体心脏、脑血管及全身外周血管收缩，氧化应激和相关炎症反应加剧，导致器官再灌注损伤，也造成术后AKI的发生^[37，38]。Bae等^[4]回顾性评估2 926例接受体外循环心脏手术的患者发现，术中300 mmHg的PaO₂阈值与术后AKI具有独立相关性，术中PaO₂>300 mmHg时，PaO₂每小时增加100 mmHg则术后AKI发生风险增加9.4%。但术中高氧血症导致术后发生AKI的机制尚未阐明，还需前瞻性试验来证实。

3　院内病死率

多项研究表明，高氧血症与患者病死率有关^{[6，39，40]}。Kilgannon等^[39]发现，住院患者的PaO₂每升高100 mmHg，其死亡风险增加24%，PaO₂升高与住院病死率呈剂量依赖性相关。另一项大样本回顾性研究显示，入住ICU首个24 h吸入氧浓度与住院病死率呈正相关，过低或过高的氧分压是患者发生院内死亡的独立危险因素^[40]。Chu等^[6]对16 000例重症患者进行分析，证实了高氧治疗的患者远期病死率增加，精准、规范控制动脉血氧情况可显著降低院内和远期随访死亡风险，并提出SpO₂最佳范围为0.94~0.96。

4　规范氧疗管理措施

高氧血症对重症患者具有致命性伤害，为降低高氧血症的危害，提高临床氧疗的有效性和安全性，合理的目标氧疗措施十分重要。

4.1　规范临床氧疗：

根据患者病情制定个体化目标氧疗范围，合理控制吸入氧浓度对临床治疗尤为重要。英国胸外科学会提出，应实施个体化氧疗方案，实行目标动脉氧合精准调控，以避免高氧血症或低氧血症对机体的伤害^[41]。澳大利亚与新西兰胸科学会也出台了关于成人急诊氧气应用指南^[42]，指南主要提出如下建议：①氧气归为药品，需按照处方和科学有效的临床路径实施；②氧气可改善组织细胞缺氧状态，维持其正常有氧代谢；③氧疗的目的仅仅是改善患者缺氧状态，而对非缺氧性呼吸困难患者无效；④氧疗处方包括氧气连接形式、吸氧流量和吸氧目标；⑤氧疗应具体化、个体化，为患者制定'目标氧疗'以保证氧疗效果和患者安全；⑥重症患者推荐的动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO₂）为0.94~0.98，除外合并高碳酸血症的患者，其推荐的SaO₂为0.88~0.92；⑦目前不存在任何文献或指南推荐SaO₂为1.00，临床中SaO₂不能为1.00；⑧进行氧疗的场所需设有血氧检测仪器，并定时观察吸氧时SaO₂的变化情况，必要时适当调整吸入氧浓度，以保证目标氧疗水平。而目前国外对目标动脉氧合的研究参差不齐，各项结果也存在一定差异。因此有必要进行多中心、大样本的研究，得出合理的目标动脉氧合范围，规范临床用氧。

4.2　氧疗范围相关研究：

目前各国陆续出台相关指南以规范临床氧疗，避免高氧血症的发生^{[9，41，42]}。国内外学者指出，患者SpO₂达1.00时，其PaO₂可达100~150 mmHg，导致过氧化损伤^[40]。故临床中应避免SpO₂达到1.00，而针对最佳血氧饱和度的范围尚无明确定论。例如，Girardis等^[21]将试验组患者PaO₂维持在70~100 mmHg或SpO₂控制在0.94~0.98，对照组患者PaO₂≤150 mmHg或SpO₂控制在0.97~1.00，结果显示，试验组病死率以及休克、多器官功能衰竭等发生率均显著降低（均P<0.05）。Young等^[43]对ICU脓毒症患者目标氧疗的研究结果显示，保守氧疗组和常规氧疗组患者的90 d病死率比较差异无统计学意义。因此，最佳目标氧疗范围的确定仍需大量临床数据来验证。而国内该领域研究甚少，根据我国急诊氧疗的特点，提出氧疗处方、降阶梯和目标导向原则，具有潜在探索价值和研究意义^[9]。

4.3　提高监测水平：

临床氧疗过程中需严密监测，目前常用的监测指标主要为PaO₂、SaO₂和SpO₂，虽各具特点，但也存在不足，若想精准调控动脉氧合，找到最佳目标氧疗范围，需研制和改进现有的检测设备，以达到精准、连续、及时监测。应用计算机技术可有效降低高氧血症或低氧血症的发生率，该技术通过设定合适的氧疗模式，实时提示患者的氧合情况。Mitra等^[44]研发了自动氧气调节系统，医护人员通过计算机设定氧合范围，监测患者氧合情况，并自动调节患者吸入氧浓度，使患者SpO₂保持在最合适范围，主要用于新生儿氧疗管理。而针对成人的氧气调节系统还有待继续研发和探索，未来该领域具有广阔的发展空间和市场。

5　小结与展望

综上所述，我国目前对高氧血症的研究刚刚起步，相关临床报道较少，而国外大量文献报道中对于患者氧疗的管理也各执一词，因此，综合国内外最新研究进展，临床工作中应警惕高氧血症的发生，加强医护人员的培训和教育，纠正传统用氧习惯，制定科学合理的氧疗方案，开展个体化氧疗模式，优化和改进现有的用氧模式，为患者提供最优的治疗方案和氧疗策略，在保证氧疗安全的同时提高疗效。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献略