ACEI/ARB 降压效果不理想时，高血压肾病患者还有哪些药可以用？
高血压肾病是肾科的常见病，也是致终末期肾病（ESRD）的重要病因。中国慢性肾脏病（CKD）高血压人群具有病因复杂、发病率高、知晓率和控制率低等特点，目前常用降压药物主要是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂、β 受体阻滞剂等。这些药物该如何选用?
高血压与 CKD 关系密切，肾功能减退可伴有高血压发生。反之，长期高血压未能有效控制也会出现心、脑、肾等靶器官损伤。持续的高血压将会发生严重的不良结局。血管钙化，特别是冠状动脉钙化，是 CKD 患者常见的临床表现之一。肾功能下降是冠状动脉钙化的重要危险因素。研究表明，冠心病可增加 CKD 患者的病残率和死亡率。心力衰竭是 CKD 患者常见并发症之一。美国的社区动脉粥样硬化发病危险（ARIC）研究发现，CKD 患者心力衰竭的发生率为 17%～21%。我国的数据显示， ≥ 65 岁 CKD 患者心力衰竭的患病率为 4.8%。CKD 晚期患者常出现心律失常，包括房颤、房扑、室性心律失常和心源性猝死，其中房颤最为常见。CKD 患者是脑卒中发生的高危人群，特别是中晚期 CKD 患者的卒中风险明显增高，脑卒中是 CKD 患者死亡的重要原因之一。推荐 CKD 患者高血压的降压总体目标为 < 140/90 mmHg。尿白蛋白排泄 < 30 mg/24 h 的 CKD 患者，推荐血压控制目标为 < 140/90 mmHg。在可耐受的前提下，尿白蛋白排泄 ≥ 30 mg/24 h 的 CKD 患者，建议血压控制目标为 < 130/80 mmHg。尿白蛋白排泄 < 30 mg/24 h 的 CKD 合并糖尿病患者，持续 SBP ≥ 140 mmHg 和（或）DBP ≥ 90 mmHg 需降压治疗，血压控制于 < 140/90 mmHg。尿白蛋白排泄 ≥ 30 mg/24 h 的 CKD 合并糖尿病患者，持续 SBP ≥ 130 mmHg 和（或）DBP ≥ 80 mmHg，需降压治疗，血压控制于 < 130/80 mmHg。年龄 65～79 岁的 CKD 患者，血压 ≥ 140/90 mmHg，在生活方式干预的同时需开始降压药物治疗，血压控制目标为 < 140/90 mmHg，有白蛋白尿者推荐血压降至 130/80 mmHg 左右。年龄 ≥ 80 岁的 CKD 患者，血压 ≥ 150/90 mmHg，可开始降压药物治疗，血压控制目标为 < 150/90 mmHg，如能耐受，可将血压控制于 < 140/90 mmHg。建议血液透析患者血压控制目标为诊室透析前血压 60 岁以下 < 140/90 mmHg，60 岁及以上 < 160/90 mmHg。建议腹膜透析患者持续控制血压 < 140/90 mmHg。合并高血压的肾移植受者持续 SBP ≥ 130 mmHg 和（或）DBP ≥ 80 mmHg 需启动降压治疗；无论有无白蛋白尿，血压均应 < 130/80 mmHg。1、血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）和血管紧张素受体阻滞药（ARB）ACEI 类药物包括卡托普利、依那普利、贝那普利、西拉普利、培哚普利、雷米普利等；ARB 类药物包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦酯等。ACEI/ARB 类降压药不仅具有降压作用，还能够降低尿蛋白、延缓肾功能进展、改善预后，并且其肾脏保护作用独立于降压作用之外 [1]。高血压肾病的降压药首选 ACEI 和 ARB，但当血清肌酐 > 3.0 mg/dL（1 mg/dL = 88.4 μmol/L）时，会增加不良事件（高钾血症、急性肾损伤）的发生率，建议减低剂量开始使用并监测血生化指标，逐步滴定到最大有效耐受剂量，不建议 ACEI 联合 ARB 使用 [2]。注：高血压肾病患者使用 ACEI/ARB 之前必须排除禁忌证（如双侧肾动脉狭窄、孤立肾或高钾血症等）。注：阿利吉仑是目前第一个也是唯一被批准的口服直接肾素抑制剂。服用阿利吉仑会出现高血钾、低血压、血清肌酐升高等不良反应，这可能导致患者心血管事件和肾毒性事件增加 [2]。eGFR > 30 mL/（min·1.73 m2）的高血压肾病患者使用 ACEI/ARB 控制血压和尿蛋白效果不理想时，尤其是合并糖尿病及心脑血管病时，建议可联用非甾体 MRA，但应注意对 eGFR 的评估以及肾功能和血钾的监测。注：第一代 MRA 的代表药为螺内酯，对性腺影响相对较大。第二代的依普利酮抗醛固酮活性是螺内酯的 2 倍，副作用更小。非奈利酮是新型的非甾体 MRA，对盐皮质激素受体有很高的选择性，该特性可使非奈利酮在达到目标疗效的同时将不良事件发生率降到最低。但 MRA 与 ACEI/ARB 联合用药时，要特别注意高钾血症和 eGFR 显著降低的风险，需严密监测和评估 [2]。利尿剂与 ACEI/ARB 联用还可以降低高钾血症的风险，但使用期间需严密地监测肾功能的变化 [2]。噻嗪类和噻嗪样利尿剂的降压效果在 eGFR 降低 ［eGFR < 45 mL·min-1·（1.73 m2）-1］ 的患者中较差，在 eGFR < 30 mL·min-1·（1.73 m2）-1 患者中几乎失效，在这种情况下，可考虑用袢利尿剂（如呋塞米或托拉塞米）替代噻嗪类和噻嗪样利尿剂，以达到降压效果。利尿剂的主要不良反应是引起电解质紊乱、影响血脂、血糖和血尿酸代谢，这往往发生在大剂量使用时，因此推荐小剂量使用 [1]。推荐单用 RAS 抑制剂效果欠佳的高血压肾病患者联用 CCB 类药物，尤其是血液透析患者；有 RAS 抑制剂使用禁忌证的高血压肾病患者可以首选 CCB 类药物 [2]。一般而言，CCB 治疗肾性高血压无绝对禁忌证，适用于单纯收缩期高血压、低肾素活性或低交感活性的高血压，特别适用于盐敏感性高血压患者 [1]。心力衰竭或交感神经兴奋等心动过速症状明显的高血压肾病患者可考虑联用 β 受体阻滞剂，优先于联用 CCB 类药物。如无禁忌，首选推荐药物为卡维地洛 [2]。既往 RCT 和 Meta 分析表明，β 受体阻滞剂显著降低高血压患者的卒中、心力衰竭和主要心血管事件风险；但有部分研究指出，β 受体阻滞剂可使患者心脏输出量下降、肾脏灌注减少，可能导致 CKD 患者肾功能恶化。此外，研究显示，β 受体阻滞剂联合 RAAS 抑制剂可减少 CKD 患者心血管事件的发生和降低全因死亡率，但心动过缓、低血压风险增加 [1]。除外血压控制不良，不建议优先使用 α 受体阻滞剂。研究发现多沙唑嗪不能减少心力衰竭患者的心血管事件。透析后患者经常发生体位性低血压，特别是在接近干体质量的患者，如在此类人群中使用 α 受体阻滞剂可导致严重的跌倒和骨折。沙库巴曲缬沙坦是首个获批用于治疗射血分数保留型心力衰竭的药物。恩格列净可降低非 CKD 患者和 CKD 患者复合肾脏结局事件的发生。这些新型药物在高血压肾病的治疗中可能具有较好的应用前景，但大样本的临床研究依据仍然缺乏 [2]。对于 CKD 合并高血压的患者，初始治疗推荐 ACEI 或 ARB 联用 CCB（A + C）、ACEI 或 ARB 联用噻嗪类利尿剂/噻嗪样利尿剂（A + D）。
如果两药联合使用血压未能控制，则推荐使用 ACEI 或 ARB、CCB、利尿剂三药联合。如果三药联合仍不能控制血压，在没有禁忌的情况下，推荐加用螺内酯（25～50 mg/d，需注意警惕高钾血症的风险）或其他降压药（其他利尿剂、α 受体阻滞剂或 β 受体阻滞剂）。当存在特定临床情况时，如心绞痛、需要控制心率、心肌梗死后、HFrEF，以及拟妊娠或已妊娠的年轻女性，推荐在联合用药中使用 β 受体阻滞剂。对于合并或不合并糖尿病的 CKD 患者，推荐避免 ACEI 或 ARB 与直接肾素抑制剂联合使用。1. 中华医学会肾脏病学分会专家组. 中国慢性肾脏病患者高血压管理指南（2023 年版）[J]. 中华肾脏病杂志, 2023, 39(1): 48-80。2. 高血压肾病诊治中国专家共识组成员. 高血压肾病诊断和治疗中国专家共识（2022）. 中华高血压杂志，2022，30（4）:307-317.
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